TAS-116是一種口服的熱休克蛋白90（HSP90）α和β亞型選擇性抑制劑，由Taiho Pharmaceutical公司開發(fā)。HSP90是一種分子伴侶蛋白，它在多種腫瘤生長相關(guān)蛋白的穩(wěn)定和功能中起著關(guān)鍵作用。TAS-116通過抑制HSP90的活性，導(dǎo)致這些腫瘤生長相關(guān)蛋白的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和存活。首先，將吡啶30.1與LDA（二甲基鋰）反應(yīng)，通過halogen dance在第3位置進(jìn)行鋰化。所得的金屬化中間體30.2隨后用異丁酸酐淬滅，形成了吡啶30.3。接下來，通過與水合肼的親核取代反應(yīng)（SNAr）和環(huán)化反應(yīng)，生成了吡唑并吡啶30.4，其從吡啶30.1 起的總收率為24%。該游離氮原子通過與氫化鈉和對甲氧基芐基氯反應(yīng)，引入PMB保護(hù)基，得到中間體30.5。該中間體經(jīng)銅媒介的偶聯(lián)反應(yīng)與通過Suzuki偶聯(lián)合成的30.8反應(yīng)，隨后進(jìn)行芐基脫保護(hù)，生成了30.9。然后，使用三氟乙酸移除PMB保護(hù)基，得到30.9。通過與30.9 和30.10的取代反應(yīng)引入了Pimitespib的最終片段。最后，將腈30.11水解為酰胺，使用氫氧化鈉和過氧化氫實(shí)現(xiàn)，最終得到了TAS-116（30）。

TAS-116是一種新型的HSP90小分子抑制劑，HSP90α和HSP90β的Ki值分別為34.7 nmol/L和21.3 nmol/L。TAS-11并不抑制其他ATP酶，如HSP70(IC50 >200 μmol/L)。

Target	Value
HSP90β (Cell-free assay)	21.3 nM(Ki)
HSP90α (Cell-free assay )	34.7 nM(Ki)

TAS-116是胞質(zhì)中HSP90α和HSP90β的選擇性抑制劑，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)GRP94或線粒體TRAP1沒有抑制作用。對HCT116細(xì)胞處理以0.3 μM的TAS-1168小時，可造成DDR1水平降低以及HSP70的誘導(dǎo)。

在具有人源異種移植瘤的小鼠模型中，口服以TAS-116可引起腫瘤萎縮，伴隨著HSP90的耗竭。在大鼠模型中，TAS-116更多地分布在皮下異種移植的NCI-H1975非小細(xì)胞肺癌腫瘤中，而非視網(wǎng)膜中。在原位移植的NCI-H1975肺腫瘤中，TAS-116同樣發(fā)揮活性作用。在嚙齒類動物和非嚙齒類動物中進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明，TAS-116可通過口服途徑吸收，在小鼠、大鼠和狗中的生物利用度分別為100%、69.0%和73.9%。在表達(dá)HER2的人源胃癌NCI-N87移植瘤小鼠模型中，TAS-116的慢性給藥方式耐受良好。