愛維莫潘 (alvimopan)，化學名為 2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸二水合物，是英國葛蘭素史克公司 (GSK) 與美國阿道羅公司(Adolor) 聯(lián)合開發(fā)的高選擇性外周 型阿片受體拮抗藥，2008 年 5 月由美國 FDA 批準上市，用于促進大腸或小腸部分切除Ⅰ期吻合術(shù)后患者胃腸道功能的恢復。由于本品可選擇性抑制胃腸道阿片受體，不會降低 型阿片受體激動藥的中樞鎮(zhèn)痛作用，故不影響阿片類藥物全身性用藥的鎮(zhèn)痛作用，安全性和耐受性良好。1.以 3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚 和 2- 芐基丙烯酸乙酯為原料，經(jīng)Michael 加成反應制得 2- 芐基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯，然后經(jīng)水解、縮合、手性柱制備分離、水解得愛維莫潘。
該法各步產(chǎn)物均需柱色譜純化 ；另外 Michael 加成反應生成約 50％的光學異構(gòu)體需在縮合步驟經(jīng)手性制備分離除去，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2.用3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚 依次經(jīng)丙烯酸甲酯加成、強堿二異丙基氨基鋰(LDA) 作用下溴芐取代、成鹽制得 (S)-2- 芐基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 丙酸乙酯鹽酸鹽，3 水解得 (S)-2- 芐基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 丙酸一水合物，再 與甘氨酸異丁酯對甲苯磺酸鹽縮合得 2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ]-氨基 ] 乙酸異丁酯，然后水解得愛維莫潘。
在腸反射中有 3種阿片受體 μ, κ, δ調(diào)節(jié)胃腸 功能。 μ阿片樣受體是胃腸運動和腸運輸時間的主要受體, 通過多種信號途徑包括 K+離子通道 、膜超極化 、抑制 Ca2 +離子通道以及減少環(huán)腺苷酸 (cAMP)的量 , 以達到腸叢肌的細胞作用。阿片類藥物與腸道阿片受體結(jié)合 , 使腸蠕動緩慢 , 增加腸壁平滑肌的肌張力及非蠕動性收縮。手術(shù)創(chuàng)傷也可刺激分泌內(nèi)源性阿片肽 , 與胃腸道 μ阿片受體結(jié)合抑制胃腸道活動。外源性及內(nèi)源性因素刺激 μ阿片受體激活 , 導致胃腸功能障礙 。本品為外周 μ阿片受體拮抗劑 , 可選擇性與胃腸壁上的 μ阿片受體結(jié)合 ,抑制受體激活對腸系膜傳輸活動的刺激。同時,本品與其他非阿片受體如腎上腺素受體 (α1, α2, β), 多巴胺受體 (D1, D2),苯二氮類受體, 5-羥色胺受體, 組胺受體 (H1)及γ-氨基丁酸以及毒蕈堿受體等無生物親和性。藥動學口服愛維莫潘的生物利用度極差 ,僅為6% , 絕大部分藥物處于胃腸道中 ,保證藥物在局部發(fā)揮作用 。人體口服愛維莫潘12mg 后 , 少量吸收 , Cmax為14ng·ml-1 , tmax為1.5~3.0h ,t1/2 為1.3h 。 藥物吸收后 ,迅速被清除 ,藥物不能透過血腦屏障。藥物在腸道菌作用下部分被代謝 , 肝臟不參加藥物代謝 ,原藥及代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排除。在體外使用放射配體法 , 本品對 μ受體親和性比對 δ受體和 κ受體高 (Ki分別為 0.77, 4.4,40 nmol·L-1)。放射性標記的本品和克隆人體 μ阿片 樣受體具有高親和性 , KD值為 0.35nmol·L-1。本品可抑制 μ阿片樣受體與 [3 5S] -GTPγS結(jié)合 , μ阿片樣受體可減少 cAMP的量 , 本品對其具有拮抗作用。將 [3H]納洛酮或者 [3H]嗎啡與 [3H]本品與人體 μ阿片樣受體結(jié)合比較 , [3H] 本品解離率較慢 , 說明與受體 親和性較高。
在動物模型中評價了本品對外周和中樞 μ阿片樣受體拮抗作用, 研究證明本品對嗎啡誘導的小鼠胃腸功能障礙具有長效抑制作用。本品僅在高劑量下抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛作用 ,在非常高的血藥濃度時才通過血腦屏障 。結(jié)果顯示, 本品與外周受體作用是中樞受體的 200倍 ,說明其主要對外周 μ阿片樣受體具有拮抗作用。使用小鼠炭末灌胃法評價本品的藥理作用, 研究結(jié)果顯示其具有外周拮抗作用而無中樞拮抗作用 , 對嗎啡誘導的超過 8 h的便秘有治療作用 。使用戒斷嗎啡后誘導的跳躍行為進行評價 , 本品并不能改變嗎啡的止痛作用。本品經(jīng)口服給藥,生物利用度很低, 人僅為 6%。本品主要以兩性分子形式存在, 因此該分子特征阻止本品在胃腸道吸收或透過血 -腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。體外研究顯示,本品及其代謝物對CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP2D6和CYP2E1無抑制作用,對CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4無誘導作用。理論上,對CYP酶抑制或誘導的藥物與本品合并用藥無影響,但目前尚無臨床研究數(shù)據(jù)證明。本品及其代謝物是p-糖蛋白的作用底物,目前尚無關于本品與p-糖蛋白強抑制劑(例維拉帕米、環(huán)孢菌素、伊曲康唑 、奎寧 、地爾硫、芐普地爾等)合并用藥的臨床研究。群體藥動學分析顯示合并使用酸性阻滯劑或抗生素并不影響本品的藥動學參數(shù)。本品代謝物血藥濃度偏低,而代謝物并無藥效作用,因此無影響。 臨床中靜滴嗎啡,合并使用本品,對嗎啡及其代謝物嗎啡 -6-葡萄糖醛酸的藥動學參數(shù)無影響 。1.用于治療術(shù)后腸梗阻；
2.阿片誘導的腸功能障礙。最常見的不良反應為惡心、嘔吐及低血壓。
有關愛維莫潘的概述、制備方法、藥理作用、臨床應用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-12-21）

A peripheral μ-opioid receptor antagonist. Gastroprokinetic.