介紹

5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的化學式為C15H12N4O4，外觀為淡黃色結(jié)晶粉末。分子結(jié)構(gòu)中含有兩個嘧啶和酮羰基。

圖一 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮

合成

在惰性氣氛下，向甲醇（60mL）和甲醇鈉（3.8g，0.07mol）的混合物中加入嘧啶-2-羧脒鹽酸鹽（3.3g，0.02mol），然后在環(huán)境溫度下加入2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯（5g，0.02mmol），攪拌3小時。向濃縮的反應物中加入水，用IN鹽酸將pH值調(diào)節(jié)至2，在環(huán)境溫度下攪拌1小時，在5-10°C下攪拌2小時。過濾所得固體，用水洗滌，真空干燥10小時。得到產(chǎn)物5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮，外觀為淡黃色結(jié)晶固體（99%），其X射線衍射圖案在11.062、11.516、12.523、14.886、16.081、16.368、17.12、18.04、18.286、18.994、19.697、20.74、21.359、22.592、23.232、24.075、25.099、25.767、26.054、26.645、27.343、28.063、29.074、30.323、31.449、33.016、34.653、36.016、36.708、37.136、38.393、41.271、42.419、44.641、46.637、49.058、49.468、50.041處有峰，±0.2度2θ值[1]。

圖二 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成

在干燥的IL圓底燒瓶中加入845ml甲醇。在室溫下向該16g金屬鈉中加入直至其溶解，在冷卻下獲得甲醇鈉。向其中加入98.23g 2-（2-甲氧基苯氧基）丙二酸二乙酯（0.34摩爾），在室溫下攪拌30分鐘至1小時，隨后一次性加入65g嘧啶-2-甲脒（0.23摩爾）。此外，將反應混合物在室溫下攪拌15-30分鐘，然后將反應混合物回流4-5小時。將反應混合物冷卻，倒入冷水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH-2。濾出所得固體，用水洗滌至中性，吸干，得到5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮[2]。

圖三 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成2

在40-45°C下，將330.7 g（1.1811摩爾）的2-嘧啶羧肟酰胺苯磺酸鹽和250 g（0.9842摩爾）的2,2-甲氧基苯氧基梅洛酸二甲酯加入甲醇鈉的澄清溶液中。（3 L甲醇和132.87 g（2.4606摩爾）甲醇鈉）。將反應混合物加熱回流并保持約5小時。通過HPLC監(jiān)測反應。將反應物冷卻至約40-45°C，然后完全蒸餾出甲醇。將殘余物放入2.5L純化水中得到澄清溶液，然后加入212.5ml鹽酸（濃）[物質(zhì)pH值1.0]，攪拌反應物質(zhì)約4-5h或直至完全沉淀。過濾反應物并吸干。用1L純化水洗滌，最后用125ml丙酮洗滌。將濕餅裝入干凈的燒瓶中，加入625ml丙酮。攪拌該物質(zhì)約3-4小時，濾出化合物5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮，用125毫升丙酮洗滌，在約50-55°C的熱烘箱中干燥，直至檢出限低于10.0%。干重：210克；HPLC純度：98.8%[3]。

圖四 5-(2-甲氧基苯氧基)-[2,2'-二嘧啶]-4,6(1H,5H)-二酮的合成3

參考文獻

[1]Current Patent Assignee: BIOCON - WO2013/57545, 2013, A1.Location in patent: Paragraph 14.

[2]Current Patent Assignee: CADILA HEALTHCARE - WO2010/32261, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 6; 12-13; 24.

[3]Current Patent Assignee: GLENMARK PHARMACEUTICALS - US2010/256371, 2010, A1.Location in patent: Page/Page column 11.