背景及概述^[1][2]

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)是工業(yè)化國(guó)家65歲以上患者失明的主要原因。約90%AMD患者為干性或非滲出性AMD，然而90%的失明卻是由濕性或滲出性AMD引起的。濕性AMD以脈絡(luò)膜新生血管膜形成為特征。光感受器外節(jié)的反復(fù)脫落、變性和再合成導(dǎo)致了視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的代謝應(yīng)激，而脈絡(luò)膜的缺血和炎癥上調(diào)了幾種炎癥性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的表達(dá)，尤其是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，促進(jìn)了脈絡(luò)膜血管新生。濕性AMD的治療在近幾年有了很大的進(jìn)展，但是大多數(shù)治療方法不能改善患者視力。VEGF抑制劑的出現(xiàn)為改善AMD患者的視力帶來(lái)了希望。阿柏西普(aflibercept)是2011年11月18日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于濕性AMD治療的新藥，由Regeneron公司研發(fā)，商品名為Eylea。阿柏西普是一種人源化的VEGF受體融合蛋白，能夠與所有類型的VEGF-A及相應(yīng)的胎盤(pán)生長(zhǎng)因子結(jié)合。阿柏西普可能比蘭尼單抗和貝伐珠單抗需要的劑量和監(jiān)測(cè)更少，因此可能更受患者和醫(yī)生的歡迎。2012年9月，阿柏西普又被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(centralretinalveinocclusion，CRVO)后的視網(wǎng)膜水腫。視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜血管性疾病第2常見(jiàn)的病因，中央靜脈阻塞僅占少部分，但是它能夠?qū)е赂鼑?yán)重的視覺(jué)喪失并使患者患新生血管性青光眼的風(fēng)險(xiǎn)更高。VEGF在CRVO患者眼內(nèi)液中的含量增高，在黃斑水腫的病理過(guò)程中起著重要的作用。

作用機(jī)制^[1]

阿柏西普是用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO)進(jìn)行重組生產(chǎn)的人VEGF受體1和2細(xì)胞外段與人IgG1Fc段的融合蛋白，配置成等滲溶液用于玻璃體內(nèi)注射。阿柏西普是二聚體的糖蛋白，蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為97kD，通過(guò)糖基化作用總相對(duì)分子質(zhì)量為115kD。VEGF-A和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placentalgrowthfactor，PlGF)均屬于VEGF家族，是一類血管生成因子，有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、趨化、增加血管通透性的作用。VEGF通過(guò)VEGFR-1和VEGFR-2酪氨酸激酶受體起作用，這兩種受體均存在于內(nèi)皮細(xì)胞上。PlGF只與VEGFR-1結(jié)合。VEGF-A通過(guò)激活這些受體促進(jìn)血管新生和增加血管通透性。阿柏西普是能與VEGF-A和PlGF結(jié)合的可溶性誘餌受體，抑制它們與VEGF受體的結(jié)合和激活，從而抑制脈絡(luò)膜血管新生。

藥效學(xué)^[1]

VEGF在眼病理性血管新生的過(guò)程中起著重要的作用。在基質(zhì)膜實(shí)驗(yàn)中，給予阿柏西普2～6d后能夠抑制經(jīng)誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管膜的增殖，10d后防止白細(xì)胞浸潤(rùn)，阻止脈絡(luò)膜新生血管膜中膠原蛋白的合成。阿柏西普能防止在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞進(jìn)行激光光凝模型以及分泌VEGF的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的脈絡(luò)膜新生血管膜增殖。阿柏西普還能夠延長(zhǎng)小鼠穿透性角膜移植的存活期，阻止成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的角膜新生血管化的發(fā)生。

藥動(dòng)學(xué)^[1]

阿柏西普通過(guò)玻璃體內(nèi)注射在眼內(nèi)發(fā)揮局部作用。注射到玻璃體內(nèi)后，一部分在眼內(nèi)與內(nèi)源性VEGF結(jié)合成為無(wú)活性的阿柏西普———VEGF復(fù)合物。還有一部分吸收入體循環(huán)，其中大部分與循環(huán)中的內(nèi)源性VEGF結(jié)合，小部分為游離的阿柏西普。阿柏西普在眼內(nèi)以一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除，兔玻璃體內(nèi)阿柏西普的半衰期為4.7d。目前尚沒(méi)有阿柏西普在猴和人體內(nèi)的數(shù)據(jù)，通建立數(shù)學(xué)模型計(jì)算出的人眼內(nèi)半衰期為7.1d。阿柏西普與VEGF的親和力較高，結(jié)合估算出的半衰期以及數(shù)學(xué)模型，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普應(yīng)比蘭尼單抗或貝伐珠單抗有更長(zhǎng)臨床作用時(shí)間，可能長(zhǎng)達(dá)2.5個(gè)月［9］。

1）吸收/分布：對(duì)于AMD和CRVO患者，2mg阿柏西普玻璃體內(nèi)注射后，血漿中的游離阿柏西普峰濃度平均值分別為0.02和0.05μg·mL－1，約1～3d達(dá)峰。血中游離的阿柏西普濃度在給藥后2周后便低于檢測(cè)限。玻璃體內(nèi)每4周注射阿柏西普不會(huì)導(dǎo)致其在血漿中累積。2mg劑量下的血漿中的游離阿柏西普濃度比結(jié)合循環(huán)中半數(shù)VEGF的濃度低100倍。靜脈給予阿柏西普，游離分子的分布容積約為6L。

2）代謝/消除：阿柏西普是一種治療用蛋白，目前尚無(wú)藥物代謝相關(guān)的研究。阿柏西普可能通過(guò)與內(nèi)源性游離VEGF結(jié)合被靶向性沉積到相關(guān)組織，或經(jīng)過(guò)蛋白水解作用被代謝。靜脈給予2或4mg·kg－1阿柏西普后，血漿中游離阿柏西普的半衰期約為5～6d。

3）特殊人群：在一項(xiàng)濕性AMD的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)中，每4/8周玻璃體內(nèi)注射阿柏西普，腎功能受損的患者血中游離阿柏西普濃度與正常人群沒(méi)有顯著性差異，因此，阿柏西普的劑量不需要根據(jù)腎功能情況進(jìn)行調(diào)整。

臨床評(píng)價(jià)^[1]

兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn)(VIEW)對(duì)阿柏西普治療AMD效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，共2412例患者接受了治療。試驗(yàn)中患者被平均分配至4個(gè)劑量組：①2mg劑量組：起始每月給藥1次，3個(gè)月后每8周1次。②每4周給藥2mg。③每4周給藥0.5mg。④蘭尼單抗每4周0.5mg?；颊吣挲g為49～99歲，平均年齡76歲。試驗(yàn)在52周時(shí)通過(guò)字母視力表檢測(cè)病人視力，計(jì)算視力靈敏度下降15個(gè)字母以內(nèi)的患者百分比。結(jié)果表明，阿柏西普2mg劑量組，每4周給藥2mg組及每4周給藥0.5mg組與蘭尼單抗每4周0.5mg的臨床效果相當(dāng)。COPERNICUS和GALILEO兩項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、空白對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究了阿柏西普治療CRVO后黃斑水腫的療效。入組的患者年齡為22～89歲，平均年齡64歲。阿柏西普2mg每4周注射1次，24周后，給藥組視力靈敏度上升15字以上患者的比例顯著高于對(duì)照組，同時(shí)阿柏西普還能夠減少患者中央視網(wǎng)膜的厚度。

適應(yīng)癥、禁忌癥及用法用量^[1]

阿柏西普適用于新生血管型年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和CRVO后的視網(wǎng)膜水腫。對(duì)于AMD，阿柏西普推薦劑量為2mg(0.05mL)，前12周每4周1次玻璃體內(nèi)注射，之后每8周注射1次。雖然阿柏西普也可以每4周1次給藥，但臨床療效并不會(huì)因此增加。CRVO后的視網(wǎng)膜水腫推薦劑量為2mg(0.05mL)，每4周1次玻璃體內(nèi)注射。阿柏西普禁用于眼及眼周感染、活動(dòng)性眼內(nèi)炎癥及對(duì)阿柏西普或賦形劑過(guò)敏的患者。對(duì)阿柏西普過(guò)敏有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的眼內(nèi)炎癥。

不良反應(yīng)^[1]

阿柏西普最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是結(jié)膜下出血、眼痛、白內(nèi)障、玻璃體脫離、玻璃體漂浮物及眼內(nèi)壓增加。玻璃體內(nèi)注射的過(guò)程可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎和視網(wǎng)膜脫落，因此必須嚴(yán)格注意無(wú)菌操作。眼內(nèi)壓增加發(fā)生在玻璃體內(nèi)注射后60min內(nèi)，反復(fù)玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑也可能導(dǎo)致持續(xù)的眼內(nèi)壓增加。在使用阿柏西普過(guò)程中也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)眼內(nèi)壓和視神經(jīng)乳頭血流灌注情況。此外，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普及其他VEGF抑制劑的患者存在動(dòng)脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床試驗(yàn)中，動(dòng)脈血栓事件第1年的發(fā)生率是1.8%。其他不常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：結(jié)膜充血、角膜糜爛、視網(wǎng)膜色素上皮脫落、注射部位疼痛、眼異物感、流淚增多、視力模糊、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、注射部位出血、眼瞼水腫、角膜水腫。

主要參考資料

[1] 治療黃斑疾病的新型血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑阿柏西普

[2] 阿柏西普治療眼底血管性疾病的臨床研究新進(jìn)展