背景及概述[1][2]
糖尿病是危害人類健康的慢性病之一，藥物是治療糖尿病主要措施。在選擇治療糖尿病的藥物時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥物的效果、安全性、使用的方便性、依從性和費(fèi)用，目前糖尿病需要終身服藥，而每種口服藥物都會(huì)伴隨有不良反應(yīng)，因此如何為2型糖尿病患者選擇合適藥物，是糖尿病臨床醫(yī)生直接面臨的問(wèn)題。中國(guó)成人2型糖尿病發(fā)生的病理生理特點(diǎn)與歐美國(guó)家存在差異，胰島B細(xì)胞分泌功能下降比胰島素敏感性降低更明顯，且糖尿病腎病發(fā)生率更高。
因此根據(jù)中國(guó)2型糖尿病患者自身特點(diǎn)，進(jìn)行合理的降糖治療，努力控制其他多種血管病變危險(xiǎn)因素，降低血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和提高患者生活質(zhì)量是目前亟需解決的問(wèn)題。盡管隨著糖尿病防治進(jìn)展，新降糖藥物不斷問(wèn)世，而多數(shù)權(quán)威指南仍將胰島素促泌劑作為成人2型糖尿病治療的一線藥物。
瑞格列奈作為格列奈類胰島素促泌劑，具有起效較快、作用持續(xù)時(shí)間短的胰島素促泌劑，且顯著降低糖化血紅蛋白水平。有研究表明，瑞格列奈對(duì)新診斷2型糖尿病患者整體血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平都能起到良好的控制作用，可以恢復(fù)胰島素的早時(shí)相分泌，同時(shí)在治療后HOMA—B上升，HOMA—IR下降，提示胰腺B細(xì)胞分泌功能和周圍組織胰島素抵抗的改善，同時(shí)發(fā)生低血糖概率減低。
雖然單一使用瑞格列奈。低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但是若聯(lián)用多種藥物，比如降脂藥物、抗菌藥物等，就可能導(dǎo)致瑞格列奈類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。這可能與聯(lián)用藥物對(duì)瑞格列奈的藥效學(xué)影響和患者對(duì)藥物代謝通道的遺傳多態(tài)性有關(guān)。深入探討瑞格列奈相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)差異以及與其他藥物的相互作用，對(duì)明確藥物作用機(jī)制，指導(dǎo)臨床合理用藥以及發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)都有一定積極意義。
藥理作用[1]
胰島素促泌劑是磺脲藥物受體(SUR)的配體，SUR是胰島13細(xì)胞上的的受體一效應(yīng)器系統(tǒng)，由配體結(jié)合亞單位(SUR1)和成孔的K通道亞單位(KirI5.2)構(gòu)成。KiI15.2在細(xì)胞膜形成鉀離子通道，SUR1則是通道發(fā)揮功能所必需的。瑞格列奈就是通過(guò)與SUR受體結(jié)合發(fā)揮作用，產(chǎn)生促胰島素分泌作用。
1）瑞格列奈與SUR1受體相互作用
促胰島素分泌的配體(如磺脲類或者格列奈類藥物)和SUR1蛋白發(fā)揮相互作用而導(dǎo)致KATP通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化.細(xì)胞外鈣離子通過(guò)L一型電壓依賴型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca離子濃度升高，促進(jìn)含胰島素的分泌顆粒的胞吐作用。瑞格列奈在體內(nèi)和體外均是通過(guò)阻斷胰島13細(xì)胞的K冊(cè)通道發(fā)揮類似磺脲類藥物的活性，瑞格列奈S一異構(gòu)體的羧基和氨基可與SUR1兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合。研究證實(shí)。瑞格列奈對(duì)SUR1受體上的磺脲類結(jié)合位點(diǎn)呈競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，并且能夠快速解離，呈現(xiàn)“快開快閉”的形式翻。這可能是瑞格列奈等格列奈類藥物與磺脲類藥物藥效學(xué)差異的可能原因之一。
2）瑞格列奈與13細(xì)胞KIP通道的相互作用
瑞格列奈等藥物配體與SUR1結(jié)合后，13細(xì)胞刺激分泌偶聯(lián)蛋白，并且引起KATP通道的關(guān)閉(Kir6.2通道)，減少l(+內(nèi)流使細(xì)胞膜去極化。通過(guò)膜片鉗技術(shù)測(cè)定KATP通道的活動(dòng)表明：瑞格列奈關(guān)閉K通道的作用強(qiáng)度和格列美脲相似，強(qiáng)于其他磺脲類藥物網(wǎng)。提示其促胰島素分泌作用較磺脲類藥物短，呈現(xiàn)“快開快閉”的特性。且瑞格列奈不會(huì)在其對(duì)B細(xì)胞通道的作用之外獨(dú)立地刺激胰島素的釋放(磺脲類藥物具有不依賴K冊(cè)通道的促胰島素分泌作用)，也不會(huì)阻止胰島素的生物合成。
適應(yīng)癥[3]
用于飲食控制及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病。
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
1）吸收
格列奈類藥物口服后均能快速吸收，0～30min起效，達(dá)峰時(shí)間為0.5～1.0h，半衰期(t)為1h，表觀分布容積(d)約為0-4lag，平均生物利用度約為60％。研究表明：餐前15min可使瑞格列奈血藥峰濃度下降20％，藥時(shí)曲線下面積下降12％，對(duì)瑞格列奈的吸收影響較小圈。
2）分布
格列奈類藥物大部分與血漿蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率為97％～99％。在體循環(huán)中，瑞格列奈與血漿白蛋白廣泛結(jié)合，且不依賴于血漿濃度。健康志愿者口服后穩(wěn)態(tài)分布容積為31L，藥物清除率(CL)為38。
3）代謝
瑞格列奈代謝主要是由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(OATP1B1)和肝細(xì)胞微粒酶系共同完成的。OATPIB1是位于肝細(xì)胞基底膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)膽汁酸、膽紅素、葡萄糖醛酸等的轉(zhuǎn)運(yùn)，也是格列奈類藥物的重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，影OATP1B1的活性及表達(dá)也可以影響瑞格列奈藥物濃度.進(jìn)而影響藥物療效。體外研究表明，瑞格列奈主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶中的2C8和3A4代謝，主要以原型通過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶系代謝圈。在健康受試者中的臨床研究數(shù)據(jù)表明，CYP2C8在瑞格列奈的代謝中起主要作用，但如果CYP2C8受到抑制，CYP3A4作用就會(huì)相對(duì)增強(qiáng)。因此，瑞格列奈的代謝和清除可能會(huì)由于細(xì)胞色素P450的抑制或誘導(dǎo)作用而發(fā)生改變。
4）排泄
瑞格列奈代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)過(guò)膽汁進(jìn)入消化道由糞便排出，其余部分(<8％)經(jīng)由腎排泄，僅0.1％以原型排出，因此.輕度腎功能不全患者也可以使用。一般4～6h體內(nèi)藥物幾乎就完全清除出體外，重復(fù)給藥一般不會(huì)出現(xiàn)蓄積作用。
用法用量[4]
本品在餐前15分鐘內(nèi)服用，每次0.5mg?？筛鶕?jù)血糖情況，一周或每?jī)芍苓M(jìn)行的調(diào)整。日劑量不得超過(guò)16mg。使用其他降糖藥的患者可直接改用本品，推薦起始劑量為每次0.5mg，也可根據(jù)病情及血糖測(cè)定情況加大起始劑量。與二甲雙胍合用，則應(yīng)適當(dāng)減少本品的劑量。
注意事項(xiàng)[3]
?對(duì)本品過(guò)敏的患者；1型糖尿病患者；伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒患者；妊娠、哺乳期婦女；8歲以下兒童及75歲以上的患者；嚴(yán)重腎功能或肝功能不全的患者；以及與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑合并治療等禁用。腎功能不全者慎用。
②可出現(xiàn)低血糖、視覺(jué)異常、胃腸道反應(yīng)、肝酶升高、皮膚過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。
③體弱及營(yíng)養(yǎng)不良的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。
④本品與二甲雙胍合用會(huì)增加發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。如果合并用藥后仍發(fā)生持續(xù)高血糖，則不宜繼續(xù)口服降糖藥控制血糖，而需改用胰島素治療。
⑤在發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，如發(fā)熱、外傷、感染或手術(shù)，可能會(huì)出現(xiàn)顯著高血糖。
⑥單胺氧化酶抑制劑，非選擇性β受體阻滯劑，ACE抑制劑，非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精及促合成代謝的激素等可增強(qiáng)本品的降血糖作用。
⑦口服避孕藥，噻嗪類藥物，皮質(zhì)激素，達(dá)那唑，甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥可減弱本藥的降血糖作用。
⑧不進(jìn)餐不服藥，同時(shí)避免開車時(shí)發(fā)生低血糖。
藥物相互作用[5]
1.下列藥物可增強(qiáng)瑞格列奈的降血糖作用：?jiǎn)伟费趸敢种苿?、非選擇性β受體阻滯劑、ACE抑制劑、非甾體抗炎藥、水楊酸鹽、奧曲肽、酒精以及促合成代謝的激素。
2.下列藥物可減弱瑞格列奈的降血糖作用：口服避孕藥、噻嗪類藥、皮質(zhì)激素、達(dá)那唑、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥。
3.體外研究結(jié)果顯示瑞格列奈主要由CYP3A4誘導(dǎo)劑代謝，所以，CYP3A4抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、氟康唑、米比法地爾可能升高瑞格列奈血藥濃度。而能誘導(dǎo)CYP3A4的化合物如利福平或苯妥英可能降低瑞格列奈血藥濃度。因不了解其誘導(dǎo)或抑止的程度，應(yīng)禁忌上述藥物與瑞格列奈合用。
制備[6]
1）鹽解：將瑞格胺鹽5(160.0g，0.37mo1)、250mL水和750mL乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中，攪拌降溫。當(dāng)料液溫度<10℃時(shí)，滴加10％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至9～10，滴加過(guò)程中控制溫度<10oC。滴加完畢，保溫?cái)嚢?0min。攪拌結(jié)束后進(jìn)行分液，收集有機(jī)相，水相用1500mL乙酸乙酯提取1次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水1500mL洗滌1次，分液，將有機(jī)相減壓蒸出乙酸乙酯，得到化合物4(一3一甲基一1一[2一(1一哌啶基)一苯基1-丁胺(83.6g，0.34mo1)，收率為92％。
2）縮合反應(yīng)：將瑞格酸3(100.0g，0.39mo1)、450mL乙酸乙酯投人到反應(yīng)瓶?jī)?nèi)已加熱的化合物4中，完全溶解后加人特戊酰氯(73.5g0.610mo1)，繼續(xù)加熱升溫至回流，回流反應(yīng)5h。攪拌降溫，當(dāng)料液溫度<0℃時(shí)，開始滴加瑞格胺84.6g(用200mL乙酸乙酯稀釋)，滴加過(guò)程中控制溫度≤5℃，滴加完畢后，開始滴加59.8g特戊酰氯三乙胺，繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。
HPLC檢測(cè)瑞格酸殘留<0.5％，加入純化水600mL，攪拌反應(yīng)45min，分液，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(400mL×3次)，再用冷飽和食鹽水洗滌(400mL×3次)。收集有機(jī)相。減壓蒸出乙酸乙酯，當(dāng)濃縮瓶?jī)?nèi)有固體析出時(shí)，蒸餾結(jié)束。加入正庚烷216mL、乙酸乙酯54mL，全部溶解后，攪拌結(jié)晶2h抽濾，并用(30mL×3次)正庚烷洗滌濾餅。50℃減壓干燥得到化合物2一乙氧基一4一{2一{[(1s)一3一甲基一1一[2一(1一哌啶基)苯基]丁基]氨基}一2一氧代乙基}苯甲酸乙酯(132.6g，0.28mo1)，收率為82％，HPLC純度為98.7％。
3）水解反應(yīng)：將化合物2(120.0g，0.25mo1)，1000mL無(wú)水乙醇加入到反應(yīng)瓶中，加熱使中間體溶解，料液溫度升至50℃后，開始滴加1mol／L氫氧化鈉溶液440mL滴加結(jié)束后繼續(xù)升溫至60~C以上，60～65℃之間保溫?cái)嚢?h。采用TLC進(jìn)行檢測(cè)(展開劑為乙酸乙酯：石油醚=3：1)。檢測(cè)結(jié)束后，將料液降溫至40℃，開始滴加10％鹽酸溶液，調(diào)pH為5，之后將料液緩慢降溫至0℃，降溫?cái)嚢?h，抽濾，并用冷純化水(150mL×3次)洗滌濾餅，稱量濕品重，記錄。將濕品碾碎后放人烘箱內(nèi)60℃減壓干燥過(guò)夜。稱量得到瑞格列奈粗品1(105.6g，0.23mo1)，收率為92％。
4）重結(jié)晶：將105.0g瑞格列奈粗品、1850mL無(wú)水乙醇、1600mL純化水加人反應(yīng)瓶中，加熱，待粗品全部溶解后加入10g活性炭，繼續(xù)加熱至回流反應(yīng)30min?；亓鹘Y(jié)束后，熱濾，室溫慢攪析晶，并用5℃純化水(250mL×3次)洗滌濾餅，將濕品人烘箱內(nèi)60℃減壓干燥過(guò)夜稱量，干品重為94.8g，收率為90％，HPLC純度為99.8％，熔點(diǎn)為127.8～128.5℃。
主要參考資料
[1] 瑞格列奈藥效學(xué)研究進(jìn)展
[2] 瑞格列奈在2型糖尿病中臨床應(yīng)用
[3] 臨床用藥速查手冊(cè)
[4] 醫(yī)師案頭用藥參
[5] 新編臨床藥物學(xué)
[6] 瑞格列奈的合成