動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的主要危險(xiǎn)因素是高膽固醇血癥。飲食調(diào)節(jié)雖對(duì)高血脂有一定的控制作用,但大多數(shù)患者最終還是需要藥物治療。大量的臨床研究證實(shí)他汀類降脂藥雖然能明顯改善血脂紊亂,且能降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，但由于大劑量的他汀藥物的不良反應(yīng)或患者敏感性差異，很多患者達(dá)不到理想的降脂目標(biāo)。2002年，依澤替米貝Ezetimibe(SCH58235)作為一種新型的膽固醇吸收抑制劑在美國(guó)正式上市，它可單用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用,以減少其藥物副作用。

依澤替米貝的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展是一個(gè)很有趣的歷程。因?yàn)棣?內(nèi)酰胺在膽固醇吸收抑制領(lǐng)域最開(kāi)始的研究只是作為膽固醇乙酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）的抑制劑。經(jīng)過(guò)更深遠(yuǎn)的實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)酰胺能以一個(gè)奇特的機(jī)理抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收，但目前靶向的蛋白質(zhì)還不清楚。但通過(guò)一系列的活性化合物的篩選，1994年內(nèi)酰胺SCH48461因能顯著的降低肝臟中的膽固醇酯（LCE）而被報(bào)道。通過(guò)SCH48461的高活性代謝物的分離和合成化學(xué)的努力，活性化合物的結(jié)構(gòu)被優(yōu)化為Ezetimibe（SCH58235）。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種依澤替米貝類似物及其制備方法，該產(chǎn)品是一種理想的膽固醇吸收抑制劑，該類膽固醇抑制劑可明顯的抑制Caco-2細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收，具有成為膽固醇吸收抑制劑藥物的前景。

本發(fā)明的一種依澤替米貝類似物，結(jié)構(gòu)通式如下式所示：

其中，R1、R2、R3各自獨(dú)立的選自氟原子、羥基、氫原子、甲氧基中的一種。

所述依澤替米貝類似物的結(jié)構(gòu)式為

本發(fā)明的Ezetimibe類似物的合成方法，包括如下步驟：

（1）以三氟乙酸與對(duì)苯胺類化合物為起始原料，在三苯基磷與四氯化碳的作用下回流反應(yīng)，除去磷氧化物與溶劑，經(jīng)減壓蒸餾，制備2,2,2-三氟亞胺代乙酰氯3；

(2)將3的四氫呋喃溶液滴加入具有埃文斯手性輔基的堿性環(huán)境中（LDA為堿），除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析洗脫，收集產(chǎn)物，制備具有手性輔基的含氟丁烯酰惡唑烷酮5；

(3)含氟烯酰惡唑烷酮5在鈀碳的催化下氫化，旋除溶劑重結(jié)晶，制備出光學(xué)純的含氟丁酰惡唑烷酮6；

(4)含氟丁酰惡唑烷酮6在氫氧化鋰與雙氧水作用下脫除手性輔基得到β-三氟甲基-β-氨基酸7；

(5)溶解在甲醇中的β-三氟甲基-β-氨基酸7在低溫下經(jīng)二氯亞砜處理得到β-三氟甲基-β-氨基酯8；

(6)在甲基溴化鎂作堿，乙醚為溶劑下β-三氟甲基-β-氨基酯8轉(zhuǎn)化為光學(xué)純的β-三氟甲基-β-內(nèi)酰胺9；

(7)LHMDS作堿，四呋喃為溶劑，HMPA為活化劑，將β-三氟甲基-β-內(nèi)酰胺9與支鏈3-碘丙基苯10反應(yīng)，有硅類保護(hù)基與氟化氫吡啶鹽反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物依澤替米貝類似物2。

本發(fā)明的Ezetimibe類似物作為膽固醇吸收抑制劑，通過(guò)與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白結(jié)合，抑制小腸對(duì)飲食中和經(jīng)膽汁輸送到腸道中的膽固醇的吸收，降低血清和肝臟中的膽固醇含量而達(dá)到治療高脂血癥。