氨芐西林鈉(Ampicillin sodium)化學(xué)名D-a氨基芐青霉素，是全世界第一個應(yīng)用于臨床的廣譜半合成青霉素。氨芐西林鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，它可抑制和干擾敏感細菌細胞壁的合成而達到抗菌作用，對于革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌都具有較強的抗菌能力。氨芐西林鈉治療腸球菌心內(nèi)膜炎、敏感細菌所致的肺炎、膽管感染和尿路感染有滿意療效。其由于毒性小，作用強，藥物體內(nèi)吸收快，分布均勻，不易產(chǎn)生耐藥性，具有較好的理化性質(zhì)，有效期長，因此幾十年來在臨床方面得到廣泛的應(yīng)用。由于氨芐西林鈉屬于青霉素類產(chǎn)品，其在臨床上藥疹和熱原反應(yīng)的反饋比較多，針對反饋的信息，分析認為是高分子的微量雜質(zhì)所致，這些微量雜質(zhì)就包括氨芐鈉聚合物。

氨芐西林鈉

氨芐西林鈉為白色或類白色粉末或結(jié)晶，無臭或微臭，味微苦，有引濕性，在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨芐西林鈉國內(nèi)生產(chǎn)廠家較多，多采用噴霧干燥法、冷凍干燥干法、溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)。噴霧干燥法是將氨芐西林鈉堿溶、再噴干，收率上損失比較??；溶媒結(jié)晶法是通過異辛酸鈉和氨芐西林的二異丙胺鹽發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)，收率相對較低，但其產(chǎn)品質(zhì)量具有明顯優(yōu)勢，尤其是氨芐西林鈉聚合物，遠遠低于凍干法。冷凍干燥法就是把氨芐西林堿溶，經(jīng)除熱原、除菌工藝后注入冷凍干燥機，凍干機將氨芐西林鈉液體預(yù)降溫至共晶點以下凍結(jié)成固體，然后在高真空條件下使水蒸氣直接從固體中升華出來，而氨芐鈉本身剩留在凍結(jié)的冰架中，從而達到干燥的要求。

現(xiàn)有的冷凍干燥法制備氨芐西林鈉采用氨芐西林、氫氧化鈉、注射用水來制備，氨芐西林與氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)生成氨芐西林鈉溶液，氨芐西林鈉水溶液極不穩(wěn)定，需快速低溫冷凍，放置時間或凍結(jié)時間稍長易造成制品雜質(zhì)急劇增長。傳統(tǒng)工藝氨芐西林鈉水溶液的共晶點溫度在-30～-32℃，所以完全凍結(jié)氨芐西林鈉水溶液凍干機冷凍箱溫度至少需要-35℃～-40℃，降溫凍結(jié)時間較長，大約需要30-60分鐘。此外，產(chǎn)品升華干燥時間長，能耗較高，升華干燥溫度高也會造成產(chǎn)品雜質(zhì)升高，質(zhì)量不穩(wěn)定，結(jié)果就造成凍干氨芐西林鈉雜質(zhì)不如溶媒法生產(chǎn)的質(zhì)量好。

制備方法

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中采用冷凍干燥法制備氨芐西林鈉晶體時，凍結(jié)溫度低、凍結(jié)時間長，升華干燥時間長，產(chǎn)品質(zhì)量差，不穩(wěn)定等問題，提供了一種氨芐西林鈉晶體的生產(chǎn)工藝，通過改變堿溶過程中的原料，加入叔丁醇、維生素C和EDTA-二鈉，提高了凍結(jié)溫度，縮短了達到共晶點的凍結(jié)時間，提高了升華速率，同時獲得的氨芐西林鈉穩(wěn)定性好，質(zhì)量高。

氨芐西林鈉晶體的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

A、原料準(zhǔn)備：按重量份數(shù)計，準(zhǔn)備以下原料：氨芐西林40-60份，10％氫氧化鈉溶液40-60份，注射用水35-55份，叔丁醇9-13份，維生素C1-2份，EDTA-二鈉0.1-0.2份；

B、堿溶：向反應(yīng)釜中加入注射用水、叔丁醇，開啟攪拌，依次加入氨芐西林、EDTA-二鈉攪拌成懸浮溶液，然后加入10％氫氧化鈉溶液至懸浮溶液完全溶解，控制堿溶溶液終點pH值為9.3-9.8，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)釜內(nèi)加入維生素C和堿溶溶液總體積1-3‰的活性炭攪拌均勻；經(jīng)過長期的研究，總結(jié)到pH值應(yīng)控制在9.3-9.8，太低，反應(yīng)不徹底影響收率，太高易造成過堿，影響雜質(zhì)；

C、凍結(jié)：將步驟B得到的溶液經(jīng)脫碳、精密過濾后均勻灌入凍干設(shè)備內(nèi)，進行凍干處理，將溶液降溫至-35～-40℃，凍結(jié)保持0.5-1小時；

D、升華干燥：凍結(jié)保持完成后，于凍干箱中進行干燥處理；

E、出料、磨粉、分裝：將干燥完成的產(chǎn)品經(jīng)磨粉后，分裝即得氨芐西林鈉晶體成品。