簡介

氮雜四元環(huán)是一類非常重要的小分子雜環(huán)化合物，因其具有良好的生物活性及抗菌性能，多年來一直是生物醫(yī)藥、精細(xì)化工領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)、生物化學(xué)以及有機(jī)合成領(lǐng)域。其中3-吖丁啶羧酸是其中很重要的一種氮雜四元環(huán)化合物，它是淡黃色固體有機(jī)物，是一種不可切割的ADC連接物，用于合成抗體-藥物結(jié)合物(ADC)，也是一種基于烷基鏈的PROTAC連接劑，可用于合成PROTAC。目前有報(bào)道三種合成方法。 

制備方法 

方法一：以雙羥甲基丙二酸二乙酯為初始原料，經(jīng)羥基活化，再與芐胺關(guān)環(huán)，經(jīng)水解，催化還原得到3-吖丁啶羧酸，該路線最為常見，但是該路線所用原料較貴，成本較高。

方法二：以N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇為初始原料，經(jīng)MsCl活化，腈基取代后，加酸水解得到羧酸，Pd/C加氫還原芐基即可得到3-吖丁啶羧酸，但該路線起始原料不易獲得，且用到劇毒化學(xué)品氰化鈉，不易購買也不夠安全，不適用商業(yè)化生產(chǎn)。

方法三：以二苯甲胺、環(huán)氧氯丙烷為起始原料，巧妙地經(jīng)開環(huán)、環(huán)合2步反應(yīng)得到1-二苯甲基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽這個(gè)四元環(huán)結(jié)構(gòu)，再經(jīng)取代、水解、催化加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線所用原料便宜易得，總收率高達(dá)43.5%，產(chǎn)物純度高達(dá)99.0%以上。該路線的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)反應(yīng)路線全新且較短，起始原料 便宜易得，總收率較高；(2)在合成初期即引入芳香基團(tuán)，能夠有效顯色，通過TLC即可監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，大大簡化了中控質(zhì)檢工藝； (3)由于芳環(huán)的引入，增大了結(jié)構(gòu)的空間位阻，降低了反應(yīng)物活性， 有利于減少副反應(yīng)，提高純度。

參考文獻(xiàn)

[1]曾鵬,馮承炘,孫宇通等.3-吖丁啶羧酸的便捷合成[J].廣東化工,2019,46(23):20-22.