背景及概述

(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽是抗癲癇藥左乙拉西坦重要中間體,左乙拉西坦是比利時UCB公司研究開發(fā)，于2000年4月獲FDA批準(zhǔn)，在美國上市。是目前唯一用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇的藥品。具有抗致癲癇與抗癲癇兩種性能，可預(yù)防癲癇的發(fā)生。本文簡述(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備工藝。

圖1 (S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽性質(zhì)圖

制備

本發(fā)明公開了一種(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法,包括以下步驟:(1)以正丙醛、亞硫酸氫鈉、氰化鉀和R-苯甘氨醇為原料反應(yīng)制得中間體1:(2)水解:在中間體1中加入氫氧化鈉溶液，水解得到中間體2;(3)氫化反應(yīng):加入催化劑，酸性條件下對生成的中間體2進(jìn)行氫化得到2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。本發(fā)明方法反應(yīng)過程在接近中性條件下進(jìn)行，避免了大量放氣反應(yīng)，使得過程可控穩(wěn)定性大大加強(qiáng)，避免了手性拆分，一次誘導(dǎo)可合成出合格的手性產(chǎn)品，為重要中間體2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的工業(yè)化生產(chǎn)提供了有益的工藝。

實(shí)驗(yàn)操作：

步驟一、

在2L三口瓶中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%氰化鉀385g，100g正丙醛，攪拌后加入200g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,用水浴冷卻，0~25℃下滴加236gR-苯甘氨醇水溶液，大約1小時內(nèi)滴完,后于70~80℃攪拌6小時，氣相檢測丙醛基本消失，后用乙酸乙酯萃取3次,每次用量200g,合并有機(jī)相40℃減壓濃縮，至不再有餾分出來，滴加石油醚析品得中間體1為316.5g，收率為90%

步驟二、

在1000ml三口瓶中加入200g中間體1，加氫氧化鈉溶液200g，加熱到90℃攪拌2小時,液相檢測2-氨基工腈少于1%后，80℃下真空大于-0096Mpa大約減壓蒸8~9小時，恭干水后立刻稱重得中間體2為196g，收率90%;

步驟三、

在3L高壓釜中加入200g中間體2,甲醇1600g，乙酸300g，鈀碳10g，氮?dú)庵脫Q5次，氫氣置換3次后加壓至0.3MPa反應(yīng)10h后跟蹤，液相檢測中間體2少于1%后，過濾,母液濃縮至無餾分，滴加氯化氫乙醇溶液抽濾得到(S)-2-氨基丁酰胺的鹽酸鹽118g，收率95%。

參考文獻(xiàn)

[1]CN 103626672 A