5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成

2023/5/29 10:47:29 作者：谷雨

瞬時受體電位Al(TRPA1)是與人類疼痛感相關(guān)的非選擇性陽離子通道，存在于感覺神經(jīng)元和功能檢測器中，有助于檢測有害化學(xué)物質(zhì)，組織損傷和炎癥TRPAT的激活被認(rèn)為通過誘導(dǎo)脊髓中的傷害性神經(jīng)驅(qū)動中樞致敏引起疼痛。TRPA1刺激還可以增加感覺神經(jīng)元，導(dǎo)致致炎神經(jīng)肽如NK物質(zhì)P和CGRP(其誘導(dǎo)血管舒張并幫助募集免疫細(xì)胞)的釋放。在炎癥過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性反應(yīng)性化合物激活TRPA1(包括在脂質(zhì)體過氧化過程中釋放的羥基壬烯醛、COX酶產(chǎn)生的環(huán)戊烷前列腺素和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的過氧化氫)，TRPA1的激活使TRPA1對寒冷敏感；此外，功能獲得性突變在TRPA1中引起發(fā)作性疼痛綜合征，患有這種病癥的患者由于感冒而引發(fā)陣發(fā)性疼痛。因此，TRPA1被認(rèn)為在與神經(jīng)冷異常性疼痛和炎性疼痛相關(guān)的疼痛中發(fā)揮作用。5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶是合成TRPAI的一種重要中間體。

5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶

合成方法

5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，合成路線如式(Ⅰ)所示：

5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成路線

包括以下步驟：

(1)丙二酸二乙酯加到四氫呋喃中，冷卻至0度，加入鈉氫，攪拌30分鐘，滴加化合物1(2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶)的四氫呋喃，25℃反應(yīng)24h；沖水，EA萃取，反洗，干燥，旋干，得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)；2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和鈉氫的摩爾比為1：1.41：2；2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和四氫呋喃的用量比為200：1g/L；

(2)化合物2加到摩爾濃度為6N的鹽酸溶液中，100℃過夜，沖冰水，EA萃取，飽和碳酸氫鈉溶液反洗，飽和氯化鈉溶液反洗，干燥，旋干，得化合物3；

(3)化合物3加到乙酸中，升溫至40℃，分批加入鐵粉，化合物3與所述鐵粉的摩爾比為1：2.6，加熱到80℃反應(yīng)24h，沖水，過濾，EA萃取，飽和碳酸氫鈉溶液反洗，飽和氯化鈉溶液反洗，干燥，旋干，得化合物4；

(4)化合物4加到乙腈中，加入溴化銅，滴加亞硝酸叔丁酯，25℃反應(yīng)2h，乙酸乙酯萃取，反洗，干燥，旋干，蒸餾，得黃色油產(chǎn)品5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶；化合物4、溴化銅和亞硝酸叔丁酯的摩爾比為1：1.1：3.1。

首次提出5?溴?2?甲基?3?(三氟甲基)吡啶的合成方案，原料易得、反應(yīng)條件溫和，選擇性高，后處理具有很好的可操作性，收率較高，并且容易放大生產(chǎn)，環(huán)保。

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