背景技術(shù)

磷霉素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產(chǎn)生耐藥、與大多數(shù)抗菌素具有協(xié)同作用的一種抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人從西班牙土壤中分離出的弗氏鏈霉菌經(jīng)培養(yǎng)產(chǎn)生的代謝物，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制和殺滅作用。1969年，Christensen對其做了結(jié)構(gòu)確證，并合成了該化合物。該化合物作為一種新型的抗菌素，其抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，目前在日本及歐洲廣泛使用。磷霉素通常以鈉鹽、鈣鹽及胺鹽形式存在，其中鈉鹽用于靜脈點滴或注射，鈣鹽、胺鹽用于口服。磷霉素鈉化學(xué)名為：(-)-(1R，2S)-(1，2-環(huán)氧丙基)-磷酸二鈉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)簡式為 5％水溶液的PH值為9.0～10.5。由于磷霉素鈉堿性較強，為了使其PH值和人體血液環(huán)境(PH＝7.4)更接近，減少副作用的發(fā)生，臨床上需要中性磷霉素鈉，使其PH值達到或接近人體血液環(huán)境的PH值。

中性磷霉素鈉的制備，有以下兩種方法：

1、以左鹽為原料，經(jīng)過氫氧化鈉游離、無水乙醇析晶等過程得到堿性磷霉素鈉(PH值為9.0～10.5)，然后將定量的無菌堿性磷霉素鈉和定量的無菌有機酸進行混合，得到PH值為6.5～8.5的中性磷霉素鈉(東北制藥總廠現(xiàn)行生產(chǎn)采用的方法)。

此方法不足之處在于：在中性磷霉素鈉的生產(chǎn)過程中，需要生產(chǎn)無菌有機酸、有機酸粉碎以及磷霉素鈉和有機酸進行定量混合等諸多環(huán)節(jié)。

2、以左鹽為原料，在甲醇溶液中，與甲醇鈉進行反應(yīng)，然后用丙酮進行析晶，得到一鈉鹽含量為60～65％、二鈉鹽含量為40～35％的中性磷霉素鈉，其5％水溶液PH值為6.5(歐洲專利E.P213704報道的方法)。

此方法的不足之處在于：左鹽與甲醇鈉在甲醇溶液中反應(yīng)后，苯乙胺跑到了甲醇溶液中，不能直接回收回來；同時，在用丙酮析晶時，丙酮由于能與苯乙胺發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致苯乙胺無法回收套用，成本增加，另外混合溶媒的回收利用及管理較單一溶媒煩瑣。

發(fā)明內(nèi)容

1、發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種以左旋磷霉素右旋苯乙胺為原料，采取簡便的方式合成中性磷霉素鈉的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中需要生產(chǎn)無菌有機酸、有機酸粉碎及磷霉素鈉和有機酸定量混合、一些生產(chǎn)原料不能回收等方面存在的問題。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

一種制備中性磷霉素鈉的方法，其特征在于：以左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽為原料，在氫氧化鈉水溶液作用下進行游離，并于35～40℃攪拌下進行保溫反應(yīng)1～2小時，然后靜止分層2～3小時，上層為苯乙胺，待回收利用，下層為磷霉素鈉鹽液，此鈉鹽液用陽離子交換樹脂進行交換5～20分鐘，然后濾出樹脂，得到磷霉素一鈉、二鈉混合鈉鹽液，加活性炭脫色、過濾，用無水乙醇析晶即得到中性磷霉素鈉一鈉、二鈉的混合鹽，其5％水溶液的PH值控制在7.0～8.0之間，其中以重量計：左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽∶氫氧化鈉∶水∶樹脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。

陽離子樹脂選用D001型大孔陽離子交換樹脂，或者選用732強酸型陽離子交換樹脂，或者D001SC型陽離子交換樹脂。

鈉鹽析晶采用將鈉鹽液加入到無水乙醇中，或者將無水乙醇加入到鈉鹽液中。

具體反應(yīng)過程為：

3、優(yōu)點及效果：采用本發(fā)明工藝方法，既省去了現(xiàn)有技術(shù)1(東藥現(xiàn)工藝)中用于調(diào)節(jié)PH值的有機酸，又割掉了無菌有機酸的生產(chǎn)、粉碎以及和磷霉素鈉定量混合等操作步驟，可簡便制得接近人體血液環(huán)境(PH＝7.4)的中性磷霉素鈉。該方法具有省時、省力、降低成本等優(yōu)點。由于制得的磷霉素鈉是一鈉、二鈉的混合鹽，其中鈉離子含量較現(xiàn)有技術(shù)1(東藥現(xiàn)工藝)的中性磷霉素鈉中的鈉離子含量低，有利于心臟病人的臨床應(yīng)用，降低了副作用的發(fā)生率。另外，單位重量的中性磷霉素鈉和現(xiàn)有技術(shù)1(東藥現(xiàn)工藝)生產(chǎn)的中性磷霉素鈉相比，平均分子量降低，故而生物效價提高，增加了生物活性，提高了單位重量藥品的療效作用。再有本發(fā)明工藝還克服了EP213704專利方法存在的苯乙胺無法回收套用，甲醇、丙酮混合后分離不便等不足。

具體實施方式

1、反應(yīng)

稱取14.3g氫氧化鈉加入到安裝有機械攪拌及溫度計的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降溫至20℃以下，慢慢加入左鹽50g，加入過程中控制溫度不超過20℃。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后加熱升溫至35～40℃，在此溫度下保溫1.5小時。將溶液倒入分液漏斗中靜止分層2小時。將上下兩層溶液分開，上層右旋苯乙胺回收套用，下層磷霉素鈉鹽液用于樹脂交換。

2、樹脂交換

稱取陽離子交換樹脂12.0g(水份：干燥失重法54.3％)加入到上述反應(yīng)得到的磷霉素鈉鹽液中，緩慢攪拌下進行交換5～7分鐘，然后濾出樹脂，用少量水洗滌樹脂，濾液經(jīng)活性炭脫色、過濾，得到磷霉素混合鈉鹽液。

3、成鹽

將得到的磷霉素混合鈉鹽液滴加到950ml(760g)無水乙醇中進行成鹽，然后過濾，得到磷霉素混合鈉鹽成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值為7.46。