背景及概述^[1][4]

2-氯-5-氰基嘧啶化合物是一種治療癌癥的重要醫(yī)藥中間體，有文獻(xiàn)報道其可用于制備化合物4-(1-(5-氰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-(甲基磺?；?苯基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲腈，該化合物是一種GPR119G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)劑，可用于治療與GPR119相關(guān)的多種疾病或障礙，例如糖尿病和相關(guān)病癥、與糖尿病相關(guān)的微脈管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其各種組成病癥、肥胖癥及其它疾病。

制備^[1-4]

報道一、

步驟1：向反應(yīng)釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六環(huán)100份，滴加DMF-DMA 168份，在20～90℃反應(yīng)16h，原料反應(yīng)完，在50±5℃溫度下濃縮至不出液，降溫至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份飽和碳酸氫鈉洗一次，80份飽和食鹽水洗一次，10份無水硫酸鈉干燥，濃縮至不出液，得到3-(二甲基氨)丙烯腈110份；

步驟2：向反應(yīng)釜中加入溶劑1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降溫至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保溫1h，滴加3-(二甲基氨)丙烯腈110份，滴加完成后，升溫至室溫攪拌12h，在50±5℃溫度下濃縮至不出液，加入80份甲苯帶兩次，降溫至25±5℃，加入異丙醇800份溶清，加入酸106份，攪拌1h析出固體，過濾，濾餅在50±5℃溫度下鼓風(fēng)干燥10h，得到棕色草酸鹽固體72份；

步驟3：向反應(yīng)釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸鹽和55份O-甲氧基異脲硫酸鹽，升溫至80±5℃反應(yīng)12h，50±5℃濃縮至不出液，降溫至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，攪拌、分液，有機(jī)相用100份飽和食鹽水洗一次，有機(jī)相在60±5℃溫度下濃縮至70份，降溫至25±5℃，加入100份石油醚，打漿5h，過濾，濾餅在40±5℃溫度下鼓風(fēng)干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；

步驟4：向反應(yīng)釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶，N,N-二異丙基乙胺19.6份，氮氣置換2次，分五批加入五氯化磷52.7份，加完，升溫至100±5℃反應(yīng)16h，反應(yīng)完，降溫至25±5℃，將反應(yīng)液倒入400份冰水中，攪拌0.5h，抽入乙酸乙酯150份，分液，水相再用乙酸乙酯100份萃取一次，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用170份水、170份飽和碳酸氫鈉、170份飽和食鹽水洗一次，在45±5℃溫度下濃縮至不出液，降溫至25±5℃，加入30份甲基叔丁基醚打漿2h，過濾，自然晾干得到8.9份2-氯-5-氰基嘧啶。

步驟1中，相對于1g氰基乙酸，1，4-二氧六環(huán)的量1～10ml，優(yōu)選1～2ml，各原料在30～35℃反應(yīng)16h。

步驟2中，溶劑為1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷，酸為草酸、對甲苯磺酸或酒石酸，優(yōu)選草酸。

步驟3中，相對于1g草酸鹽，所需吡啶1.6～1.8g，所需乙腈3～10ml，優(yōu)選4～6ml。

步驟4中，相對于1g 2-甲氧基-4-氰基嘧啶，所需五氯化磷3.0～3.1g，所需N,N-二異丙基乙胺1.1～1.3g。

報道二、

(1)向高壓釜中加入2-羥基-5-溴嘧啶26公斤，甲醇260升，三乙胺(TEA)30公斤，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(Pd(dppf)Cl)1公斤，加完后置換為一氧化碳(CO)，壓力0.6兆帕，升溫至105℃，反應(yīng)95小時，原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)液降至室溫，過濾，用少量甲醇淋洗濾餅，濾液濃縮至60升，然后加入29wt.％氨水18公斤，在室溫下攪拌4小時，過濾，用14升甲醇淋洗濾餅，濾餅在55℃干燥得到2-羥基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤。

(2)向反應(yīng)瓶中加入2-羥基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤，29wt.％氨水106升，密封升溫至32℃，反應(yīng)95小時，原料反應(yīng)完全，過濾，用14升甲醇淋洗濾餅，然后濾餅在55℃烘料24小時，得到2-羥基嘧啶-5-甲酰胺9公斤。

(3)向反應(yīng)瓶中加入2-羥基嘧啶-5-甲酰胺1公斤，緩慢加入三氯氧磷8升，將反應(yīng)液升溫至53℃，反應(yīng)2.5小時，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)3公斤，在80℃反應(yīng)23小時，原料反應(yīng)完全后，反應(yīng)液降至室溫，減壓濃縮至4.5升，用甲基叔丁基醚5升提取，甲基叔丁基醚溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗至中性，濃縮得到產(chǎn)品2-氯-5-氰基嘧啶0.6公斤，按原料2-羥基-5-溴嘧啶的投入量計算，最終收率約為26.06％。

報道三、

在3?頸圓底燒瓶中加入 5.4mL濃HCl(65mmol)。將溶液冷卻至0℃并在攪拌下分批加入2?氨基 ?5?氰基嘧啶(515mg，4.28mmol)至得到均勻溶液。然后將溶液冷卻至 ?15℃。將100mL滴液漏斗裝備到燒瓶上，然后在攪拌下在20分鐘內(nèi)滴 加冷的NaNO2(592mg，8.6mmol)的5mL水溶液(溫度保持在?15至 ?10℃)。將溶液繼續(xù)攪拌1小時并將溫度升至?5℃。此時，將混合物用30％ NaOH溶液小心地中和至約pH 7，注意溫度不要超過約0℃。將溶液用 EtOAc萃取(3x20ml)，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到黃色固體2-氯-5-氰基嘧啶(159mg， 21.3％的收率)。

報道四、

在室溫和氬氣下，向2-氨基嘧啶-5-甲腈(1.0g，8.33mmol)在CH3CN(15ml)中的攪拌著的溶液中添加氯化銅(II)(1.679g，12.5mmol)和亞硝酸叔丁基酯(1.288g，12.5mmol)。在氬氣下將反應(yīng)混合物置于預(yù)加熱油浴(60℃)中。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并添加20ml乙醚。過濾所得不溶物并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于少量DCM(約2ml)中并加載至40g ISCO硅膠柱上，經(jīng)20分鐘以0％至100％的EtOAc/己烷梯度洗脫。得到723mg(61％) 2-氯-5-氰基嘧啶，其為褐色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(s，2H)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201911196983.X 一種2-氯-5-氰基嘧啶化合物制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201810986909.7 一種2-氯-5-氰基含氮六元雜環(huán)化合物的制備方法

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200880012192.0 有機(jī)化合物及其用途

[4] [中國發(fā)明] CN200980136208.3 作為GPR119調(diào)節(jié)劑的吡啶酮和噠嗪酮類似物