背景及概述[1]
鹽酸帕羅西汀（paroxetine，paxil），學(xué)名氟苯哌苯醚，為苯基哌啶類化合物，由葛蘭素史克公司開發(fā)，于1991年上市。其具有高度的選擇性5-HT再攝取阻滯作用，其抗抑郁作用強度與三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）相似，而副作用較三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）明顯為小，屬于第三代抗抑郁新藥。鹽酸帕羅西汀通過抑制腦神經(jīng)元5-HT再攝取而發(fā)揮藥效，選擇性比三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、氟西汀、舍曲林強，且極少通過其他神經(jīng)遞質(zhì)起作用。對組胺H1受體、腎上腺素α或β受體、多巴胺D2受體的親合力低，鹽酸帕羅西汀對腦中NE受體不起作用，提示該藥鎮(zhèn)靜作用很小，對認知過程或精神運動功能的損害也很小，對膽堿能受體親和性和心血管不良反應(yīng)小于TCAs，短期或長期治療對血液學(xué)、生物化學(xué)和泌尿系統(tǒng)無特異改變。
制備[1]
由于帕羅西汀巨大的國內(nèi)外市場需求，其合成方法在全球備受關(guān)注，研究開發(fā)其簡便、高效、經(jīng)濟的制備方法是十分活躍的課題。 帕羅西汀的合成方法很多， 經(jīng)典的方法如α,β-烯酮的鈀催化α-芳基化、手性銥催化劑催化的烯丙位不對稱烴基化、手性釕催化劑催化的潛手性酰亞胺的氫化去對稱化、α,β-不飽和酰胺的氮雜雙重 Michael 加成、不對稱有機催化的丙二酸酯與肉桂醛的共軛加成、鈀催化的芳基重氮氟硼酸鹽與α,β-不飽和酯的 Heck 反應(yīng)、磺酰乙酰胺與α,β-不飽和酯的共軛加成反應(yīng)等。
陳佳等報道了以（-）-trans-4-（4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶2為原料，在與對甲苯磺酰氯酯化反應(yīng)時加入鹽酸三甲胺做催化劑提高了反應(yīng)收率，和芝麻酚發(fā)生醚化反應(yīng)時采用溴化四丁基銨做催化劑堿性條件下合成N-甲基帕羅西汀4，將其水解得到目標化合物1，收率為66%，HPLC檢測含量大于99%，產(chǎn)品經(jīng)1H-NMR和13C-NMR確定結(jié)構(gòu)，具體合成路線見圖1，該合成路線具有步驟簡捷，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)率高等特點，易實現(xiàn)工業(yè)化。
藥理作用[2]
本品為選擇性中樞神經(jīng)5-羥色胺再攝取抑制劑，可使突觸間隙中5-羥色胺濃度增高，發(fā)揮抗抑郁作用。對其他遞質(zhì)作用較弱，對植物神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響較小。
藥代動力學(xué)[2]
本品口服易吸收，不受抗酸藥物或食物的影響，口服30mg，血藥濃度達峰時間為6.3小時，峰濃度為17.6ng/ml，T1/2為24小時，表觀分布容積為3～28L/kg。血漿蛋白結(jié)合率為95%。7～14日內(nèi)達穩(wěn)態(tài)血漿濃度，并迅速分布到各組織器官。在肝臟代謝，約2%以原型由尿排出，其余以代謝產(chǎn)物形式從尿中排出，小部分從糞便排泄。
臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥[2]
本品適用于抑郁癥。亦可治療強迫癥、驚恐障礙或社交焦慮障礙。
用法用量[2]
口服治療抑郁癥，一次20mg，一日1次。治療強迫癥，開始劑量一日20mg，依病情逐漸以每周增加10mg為階梯遞增，治療劑量范圍為一日20-60mg，一日一次。治療驚恐障礙與社交焦慮障礙，治療驚恐障礙：初始劑量為每日10mg。治療社交恐怖癥/社交焦慮癥：一般劑量為每日20mg。依病情逐漸以每周增加10mg為階梯遞增，治療劑量范圍為一日20-50mg，一日一次。
不良反應(yīng)[2]
可有胃腸道不適，如惡心、厭食、腹瀉等。亦可出現(xiàn)頭痛、不安、無力、嗜睡、失眠、頭暈等。少見不良反應(yīng)有過敏性皮疹及性功能減退。然停藥可見撤藥綜合癥，如失眠、焦慮、惡心、出汗、眩暈或感覺異常等。
藥物相互作用[2]
（1）本品與色氨酸合用，可造成高血清素綜合征，表現(xiàn)為躁動、不安及胃腸道癥狀。重者可出現(xiàn)肌張力增高、高熱或意識障礙。
（2）服用本品的患者應(yīng)避免飲酒。
（3）服用本品前后2周內(nèi)不能使用單胺氧化酶抑制劑，在停用單胺氧化酶抑制劑2周后，開始服用本藥時應(yīng)慎重，劑量應(yīng)逐漸增加。
（4）本品和鋰鹽合用時應(yīng)慎重。
（5）與苯妥英鈉及其他抗驚厥藥合用時，會降低本藥的血濃度。
（6）本品與華法令合用，可導(dǎo)致出血增加。
（7）本品與三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙咪嗪合用，可使后者的血濃度增高。
注意事項[2]
（1）閉角型青光眼、癲癇病、肝腎功能不全等患者慎用或減少用量。
（2）出現(xiàn)轉(zhuǎn)向躁狂發(fā)作傾向時應(yīng)立即停藥。
（3）用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業(yè)。
主要參考資料
[1]陳佳,唐田,王彥青.鹽酸帕羅西汀的合成[J].中國醫(yī)藥指南,2011,9(19):233-234. [2] 鹽酸帕羅西汀片說明書