概述[3][4]
鹽酸吡格列酮（pioditazone hydrochloride）是由日本武田（Takeda）和美國(guó)禮萊（EliLilly）公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，1999 年7月被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。吡格列酮為過(guò)氧化酶增殖體活化受體 γ（PPAR- γ）激動(dòng)劑，其作用機(jī)制為通過(guò)作用于過(guò)氧化物酶體增值活化受體- PPAR，調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝中某些蛋白酶的基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)肝臟脂肪骨骼肌等靶器官對(duì)胰島素的敏感性，改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗情況，從而起到有效控制血糖抑制游離脂肪酸保護(hù) 細(xì)胞功能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥過(guò)程的作用。同時(shí)還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，并減輕胰島 B 細(xì)胞負(fù)擔(dān)，對(duì)胰島 B 細(xì)胞有良好的保護(hù)作用。
藥品概況
通用名稱：鹽酸吡格列酮
英文名稱：Pioglitazone Hydrochloride
商品名：Actos
化學(xué)名：(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-2,4]噻唑烷二酮鹽酸鹽
Cas No：112529-15-4
分子量：392.90
分子式：C19H21ClN2O3S
結(jié)構(gòu)式：
性狀[5]
無(wú)色棱晶，mp 193～194 ℃
藥理作用[5]
本品為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑。作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，本品不是一個(gè)胰島素促分泌藥，其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過(guò)氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ [PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素血癥及高三酰甘油。本品引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。由于本品提高了循環(huán)胰島素的作用（即降低胰島素抵抗），因此它不能降低缺乏內(nèi)源性胰島素的動(dòng)物模型的血糖。
臨床評(píng)價(jià)[5]
臨床研究表明，吡格列酮可改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性，提高胰島素對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性，并改善體內(nèi)葡萄糖平衡障礙。作用至少可持續(xù)1年，在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，吡格列酮與磺酰脲、二甲雙胍或胰島素合用，能提高療效。
吡格列酮的臨床試驗(yàn)還選擇了脂類異?；颊撸颊呓?jīng)吡格列酮治療，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC則無(wú)改變。
合成路線 [1][3]
路線 1：以 2 -( 5-乙基-2-吡啶基)乙醇(5-EPE)為起始原料，經(jīng)成醚、縮合、 還原及成鹽 4 步反應(yīng)制得。
路線 2：以 5-EPE 為原料，經(jīng)縮合、還原、重氮化、環(huán)化、水解及成鹽 6 步反應(yīng)制得。
路線 3：先使 5-EP E 經(jīng)磺?；?，再將對(duì)羥基苯甲醛經(jīng)縮合、還原、最后與 8 縮合及成鹽 5 步反應(yīng)制得。
以上3種路線具體反應(yīng)過(guò)程如下：
路線4：將 2-羥乙基-5-乙基吡啶( 2) 和甲磺酰氯反應(yīng)制得磺酸酯化合物 3， 將對(duì)羥基苯甲醛與 2,4-噻 唑烷二酮化合物 4進(jìn)行縮合得到化合物 5，化合物 5 在鈀炭存在下催化氫化得到化合物 6，化合物 6 與氫氧化鉀作用生成對(duì)應(yīng)的鉀鹽，再和磺酸酯化合物 3 反應(yīng)生成化合物 7（吡格列酮），吡格列酮7 與鹽酸成鹽得到目標(biāo)化合物 1（鹽酸吡格列酮），具體反應(yīng)過(guò)程如下：
藥代動(dòng)力學(xué)[6]
吸收：口服給藥后，空腹情況下，30分鐘后可在血清中測(cè)到吡格列酮，2小時(shí)達(dá)到峰濃度。食物會(huì)將峰濃度時(shí)間延遲3～4小時(shí)，但不改變吸收率。
分布：?jiǎn)未谓o藥后吡格列酮的平均表觀分布容積（Vd/F）為0.63±0.41（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）升/千克體重。在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高（99%），主要結(jié)合于血清白蛋白，也與其它血清蛋白結(jié)合，但親和力低。代謝產(chǎn)物M-Ⅲ和M-Ⅳ與血清蛋白的結(jié)合率也很高（98%）。
代謝：吡格列酮通過(guò)羥基化和氧化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸或硫酸結(jié)合物。在吡格列酮肝代謝中，細(xì)胞色素P450 的主要同功酶為CYP2C8和CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的CPY1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時(shí)，酮康唑可抑制達(dá)85%的肝吡格列酮代謝。與人P450 對(duì)肝微粒體孵育時(shí)，吡格列酮并不抑制P450 活性。尚未進(jìn)行人體內(nèi)的研究確定吡格列酮是否可誘導(dǎo)CYP3A4生成。
排泄和清除：口服給藥，約相當(dāng)于15％～30％劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn)。排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物的形式排泄入膽汁，并從糞便清除。
適應(yīng)癥[6]
2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。
規(guī)格[5][7]
片劑，15 mg或30 mg，30片/盒；
膠囊劑：15mg;30mg。
用法用量[5]
起始劑量為15 mg或30 mg，劑量為45 mg/d，qd。在早餐前服用，如漏服1次，第2天不可用雙倍劑量。
不良反應(yīng)[5][6]
經(jīng)3000多例（其中1 100例療程為半年，450例為1年）臨床試驗(yàn)顯示，不良反應(yīng)主要有：
1.低血糖。
2.吡格列酮組貧血癥發(fā)生率為1.0%，安慰劑組為0。與胰島素聯(lián)合用藥，吡格列酮組與安慰劑組貧血癥發(fā)生率均為1.6%。與磺酰脲類聯(lián)合治療，吡格列酮組貧血癥發(fā)生率為0.3%，安慰劑組為1.6%。與二甲雙胍聯(lián)合治療，吡格列酮組貧血癥發(fā)生率為1.2%，安慰劑組為0。血紅蛋白平均降低2%～4%。
3. 黃斑水腫：服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重（糖尿?。S斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見(jiàn)。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關(guān)系。如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應(yīng)考慮是黃斑水腫可能性。糖尿病患者應(yīng)定期接受眼科醫(yī)師進(jìn)行的常規(guī)眼科檢查。
4. 可能引起血漿容積增加，終致前負(fù)荷誘導(dǎo)型心臟肥大。
5. ALT升高，吡格列酮組有 0.26%(4/1526)的患者、安慰劑組有0.25% (2/793)的患者ALT水平≥正常上限的3倍。偶而出現(xiàn)肌酸激酶水平短暫升高。
6. 骨折：吡格列酮組的女性患者骨折發(fā)生率為5.1%（44/870），所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠(yuǎn)端上肢；男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7%（30/1735）。在照顧使用吡格列酮治療的患者時(shí)，尤其是女性患者，要考慮到骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)注意評(píng)估和維持骨骼健康。
藥物相互作用[5]
1.與含乙炔雌二醇及炔諾酮合用，可使2種激素的血漿濃度降低約30%。
2.本品對(duì)格列吡嗪、地高辛、華法林和二甲雙胍無(wú)影響。
3.CYP3A4對(duì)本品的代謝有一定作用。
4. 酮康唑在體外可明顯抑制本品的代謝。
5. 除膀胱外未發(fā)現(xiàn)其他器官有藥物誘導(dǎo)型腫瘤。
注意事項(xiàng)[5][7]
1. 本品只有在胰島素存在的情況下才發(fā)揮抗高血糖的作用，因此，不適用 于Ⅰ 型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的患者。
2. 對(duì)有胰島素抵抗的絕經(jīng)前停止排卵的患者，用噻唑烷二酮類包括吡格列 酮治療，可導(dǎo)致重新排卵。
3. 當(dāng)與胰島素或其他口服降糖藥合用時(shí)，有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)可能 有必要降低同用藥物的劑量。
4. 應(yīng)定期測(cè)定血糖和糖化血紅蛋白水平，所有患者在開(kāi)始治療前及治療中 均應(yīng)定期進(jìn)行肝藥酶監(jiān)測(cè)。
禁忌[7]
1.心力衰竭或有心力衰竭病史的患者。
2.嚴(yán)重酮癥，糖尿病性昏迷或昏迷前，或1型糖尿病患者。
3.嚴(yán)重肝功能障礙的患者。
4.嚴(yán)重腎功能障礙的患者。
5.嚴(yán)重的感染癥，手術(shù)前后，或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者。
6.對(duì)本品成分有過(guò)敏史的患者。
7.妊娠期婦女。
孕婦及哺乳期婦女用藥[6]
妊娠類型C。當(dāng)對(duì)胎兒潛在的好處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡率升高相關(guān)，大部分專家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。哺乳期母親在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因?yàn)樵S多藥物可分泌入乳汁，所以鹽酸吡格列酮不應(yīng)用于哺乳的婦女。
主要參考資料
[1] 楊可鋒等. 鹽酸吡格列酮的合成新方法研究.有機(jī)化學(xué).2004,24(8):890-892.
[2] 潘長(zhǎng)玉等. 鹽酸吡格列酮治療 2 型糖尿病的有效性和安全性的多中心臨床研究. 中華內(nèi)科雜志. 200 2 ,41 (6 ):388-392.
[3] 樓晨光. 鹽酸吡格列酮的合成. 中國(guó)新藥雜志. 2005,14 (10):1187-1189.
[4] 吳媛媛等. 鹽酸吡格列酮四種晶型的大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究.中國(guó)藥師.2014,17(8):1253-1257.
[5] 鄒栩,湯衛(wèi)國(guó) 主編.1996-2004世界上市新藥.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社.
[6] 鹽酸吡格列酮片說(shuō)明書(shū).
[7] 北京市衛(wèi)生局 編.北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊(cè).上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社.