【概述】

艾地苯醌(Idebenone,簡(jiǎn)稱IDBN)，化學(xué)名稱為6 -(10 -羥基癸基)-2,3 -二甲氧基-1,4 -苯醌,對(duì)線拉體功能有激活作用;對(duì)腦功能代謝和腦功能障礙有改善作用;同時(shí)提高腦內(nèi)葡萄糖的利用率,促進(jìn)ATP的生成;改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5一舟色胺的代謝,具有較強(qiáng)抗氧化和清除自由基的作用。臨床上用于治療腦梗塞、腦出血、腦動(dòng)脈硬化后遺癥引起的腦功能障礙、意識(shí)低下、情緒紊亂、語(yǔ)言障礙和癡呆等。

【理化性質(zhì)】

艾地苯醌黃橙色或橙色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無(wú)臭,極易溶于三氯甲烷、甲醇和無(wú)水乙醇,易溶于乙酸乙酯,難溶于正已烷與水,m. p為53℃～55℃。

【制備方法】

艾地苯醌的側(cè)鏈?zhǔn)悄┒藶榱u基的10個(gè)碳的直鏈,母體化合物原料易得,合成上的關(guān)鍵步驟是側(cè)鏈的合成及如何將側(cè)鏈高效引入到母體上。

1.側(cè)鏈的合成 在艾地苯醌的合成中,側(cè)鏈主要有4種 (1)CH3COO(CH2)9COCI (2)CH3OOC(CH2)8COCI (3)[ROOC(CH2)8COH]2O2R= CH3,C2H5 (4)[CH3COO(CH2)9CO]2O2 對(duì)于合成側(cè)鏈10-乙酰氧基癸酰氯(1)的研究較多,其原料易得、方法簡(jiǎn)單、收率較高。

合成方法如圖1所示:

圖1為10-乙酰氧基癸酰氯的合成路線

關(guān)鍵中間體10 -乙酰氧基癸酸最值得推薦的合成方法是由蓖麻油(CastorOil)直接制得。用10 -乙酰氧基癸酸制備化合物1時(shí),若用三氯化磷代替氯化亞砜或五氯化磷,生成的氯化物可不經(jīng)處理直接用于下步反應(yīng),該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)物質(zhì)量也好。

2.在母體上直接引入側(cè)鏈 （1）以3,4,5 -三甲氧基甲苯為母體經(jīng)弗-克酰基化反應(yīng)引入10-乙酰氧基癸基或9-烴氧基羰基壬?；膬蓷l合成路線如圖2所示:

圖2為利用弗-克?；磻?yīng)合成艾地苯醌

（2）以2,3 -二甲基-5 -甲基-1,4 -苯醌在三氯化鋁存在下和二(乙酰氧基癸?；?過(guò)氧化物反應(yīng)引入10 -乙酰氧基癸?；?再經(jīng)NaOH-MeOH體系水解處理得到目標(biāo)產(chǎn)物,或者和二(10 -甲氧基羰基壬酰基)過(guò)氧化物反應(yīng)引入9 -甲氧羰基癸?；?然后經(jīng)氫化鋁鋰還原及三氯化鐵氧化得目標(biāo)化合物。

合成路線如圖3所示:

圖3為艾地苯醌的合成

母體化合物2,3 -二甲氧基-5 -甲基-1,4-苯醌(簡(jiǎn)稱Q0)是合成許多泛醌類(lèi)化合物的重要中間體,其主要合成方法是以1,2,3 -苯三酚為起始原料依次經(jīng)過(guò)甲基化、甲?；磻?yīng)得到2,3,4 -三甲氧基-苯甲醛,經(jīng)克萊門(mén)森反應(yīng)還原成2,3,4 -三甲氧基-甲苯,再經(jīng)弗瑞麥?zhǔn)消}氧化而成。

【藥理作用】

1.激活線粒體呼吸活性；

2.改善腦缺血的腦能量代謝；

3.改善腦內(nèi)葡萄糖利用率,使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加；

4.抑制腦線粒體生成過(guò)氧化脂質(zhì)；

5.抑制腦線杜體膜脂質(zhì)過(guò)氧化所致的膜障礙；

6.有效的杭氧化劑,是大腦細(xì)胞內(nèi)自由基清除者；

7.能有效抑制血小板凝集,促進(jìn)5-羥色胺的釋放。

【安全性】

艾地苯醌的急性毒性,腹腔注射LD5o為757-886mg/kg體重,而皮下和口服給藥LD50>10000mg/kg體重。亞急性毒性,大鼠口服非中毒劑量為500mg/kg/天,當(dāng)劑量達(dá)到2500mg/kg/天時(shí),有某些毒副作用,繼續(xù)觀察5周,則這些副作用自然消失。長(zhǎng)期毒性,大鼠20mg/kg/天口服半年,狗100mg/kg/天口服一年,無(wú)致崎、致癌、致突變作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

艾地苯醌能迅速地、均勻地被全腦吸收,大腦皮質(zhì)、小腦、丘腦和聽(tīng)神經(jīng)核的吸收更好,有病變部位的大腦吸收率高于正常大腦,且能增加腦內(nèi)葡萄糖利用率;艾地苯醌的代謝是通過(guò)它的側(cè)鏈的β一氧化和醌環(huán)的還原進(jìn)行的,最后還原型結(jié)合成硫酸酯和葡萄糖苷。人體內(nèi),艾地苯醌飯后服用30mg,達(dá)峰時(shí)間為3.31小時(shí),血藥濃度為290μg/ml,消除半衰期為7.69小時(shí)。尿中未檢出原型藥物,24小時(shí)尿中排泄為32%。結(jié)論實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用均證明,艾地苯醌具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),尤其在分布上,集中在大腦皮質(zhì)、小腦、丘腦和聽(tīng)神經(jīng)核,且病變腦組織高于正常腦組織。

【用途】　

1.艾地苯醌在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于輔酶Q10,具有良好的抗氧化活性,是一種非常有效的抗氧化劑。它通過(guò)母體醌環(huán)發(fā)揮作用,與輔酶Q10相比,艾地苯醌的側(cè)鏈更短,沒(méi)有異戊二烯單元,在側(cè)鏈末端增加了一個(gè)醇羥基,這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不僅沒(méi)有減少其抗氧化活性,反而使得它比輔酶Q10更易通過(guò)生物膜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,艾地苯醌的抗氧化活性大約是輔酶Q10的100倍。艾地苯醌可以消除各種自由基(包括有機(jī)自由基)如N,N-二苯基-N′-苦味基肼基自由基、酪氨酰自由基、過(guò)氧化氫自由基及過(guò)氧化亞硝酸鹽等,它可以阻止自由基促進(jìn)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。抗氧化實(shí)驗(yàn)表明,艾地苯醌的抗氧化活性比維生素E及脂溶性維生素E(Trolox)高50%～100%。艾地苯醌能有效抑制因氧化壓迫(oxidativestress)在腦組織勻漿、線粒體膜及神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)生的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),從而保護(hù)細(xì)胞及線粒體免受氧化性損傷。艾地苯醌能使血小板最小程度地產(chǎn)生凝血噁烷,抑制血小板的聚合,從而維持血管壁的完整及其正常功能。

2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,艾地苯醌能激活腦線粒體呼吸活性,改善大腦能量代謝,刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成,是一種能量代謝改善藥物。艾地苯醌通過(guò)激活電子傳遞系統(tǒng)加速三磷酸腺苷(ATP)的生成改善線粒體的功能障礙,改善腦缺血時(shí)的能量代謝和有血管病的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷,從而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。研究表明,即使在相同的細(xì)胞低氧條件下,艾地苯醌仍然同樣地發(fā)揮作用,能防止自由基的產(chǎn)生和維持正常細(xì)胞所需的ATP能量水平,這對(duì)大腦和心臟細(xì)胞至關(guān)重要。艾地苯醌作為腦代謝激活劑,在治療腦血管疾病方面有廣泛的療效,對(duì)人體無(wú)毒,副作用也相對(duì)較少。

3.艾地苯醌是一種智能促進(jìn)和抗衰老的藥物,具有抗氧化的作用,對(duì)腦梗后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥引起的情緒消沉、意識(shí)低下、情感障礙、語(yǔ)言障礙等具有療效。艾地苯醌是輔酶Q10的類(lèi)似物,在許多方面,艾地苯醌能有效地替代輔酶Q10。艾地苯醌在臨床上用于治療許多與氧化壓迫有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病,如帕金森(Parkinson)病、阿爾采默氏病(Alzheimer)病、多梗死性癡呆(multiinfarctdementia)、大腦局部貧血、腦衰等,尤其是用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)癥,艾地苯醌也可用于因氧化造成的眼病。

【主要參考資料】

[1]陳冬恩. 艾地苯醌的合成研究[D].北京化工大學(xué),2007.

[2]楊超文,嚴(yán)云南,雷澤,付正啟,木曉云,朱洪友.艾地苯醌的應(yīng)用概況與合成進(jìn)展[J].云南化工,2007(01):60-64+68.

[3]袁湘杰. 艾地苯醌的藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)展[A]. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).第十一屆全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C].中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì):,2008:2.