背景及概述^[1]

維生素K1(Vitamink，Phytomenadione)為奈醌類化合物，來源于多種植物中，食物、綠色疏菜中含有豐富的維生素K1，主要在回腸吸收，其吸收有賴于膽汁酸鹽和體內(nèi)脂肪吸收正常狀況。維生素K1作為脂溶性維生素，是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必須物質(zhì)。新生兒極易缺乏維生素K1，人體需要量不多，但卻是促進(jìn)血液正常凝固及骨骼生長的重要維生素，隨著臨床研究不斷深入，臨床用藥范圍越來越廣，并取得十分顯著進(jìn)展。

制劑規(guī)格與pH值^[2]

注射液：1mL∶2mg，10mg。pH(10mg/mL)：5.0～6.5。

藥理作用^[2]

可使凝血酶原(Ⅱ因子)及其他凝血因子轉(zhuǎn)變成凝血酶及相應(yīng)因子，達(dá)到較快止血的作用。用于維生素K缺乏引起的出血。其內(nèi)啡肽介導(dǎo)的效應(yīng)對膽絞痛有效。

用法用量^[2]

肌注或深部皮下注射，每次10mg，一日1～2次，24h內(nèi)總量不超過40mg。重癥患者靜注可用10～50mg/d。

適宜溶劑^[2]

靜注：20～50mg稀釋于0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液20mL。

給藥速度^[2]

靜注：4～12min，開始10min只輸入1mg，無明顯反應(yīng)時速率不超過1mg/min。

不良反應(yīng)^[2]

靜注可有過敏反應(yīng)，如出現(xiàn)面部潮紅、出汗、胸悶，嚴(yán)重時有支氣管痙攣和血壓下降。少數(shù)人可出現(xiàn)皮疹。

禁忌/慎用證^[2]

嚴(yán)重肝臟疾患或肝功不良者禁用，小腸吸引不良所致腹瀉患者不宜使用。臨產(chǎn)孕婦應(yīng)盡量避免使用。

相互作用^[2]

與雙香豆素類口服抗凝劑合用，作用相互抵消；與苯妥英鈉混合2h后可出現(xiàn)顆粒沉淀，與維生素B12、右旋糖酐混合易出現(xiàn)混濁。

注意事項^[2]

有肝功能損傷的患者，本品的療效不明顯，盲目加量可加重肝損傷；本品對肝素引起的出血傾向無效，外傷出血無必要使用本品；靜注給藥速度不應(yīng)超過1mg/min；注意可有過敏反應(yīng)，必要時先做皮試。

制備^[3]

1）在裝有溫度計、冷凝器、滴液漏斗和攪拌器的1.5升四頸磺化燒瓶中，在氮氣氛下將75g(0.261mol)氫氧化鉀溶于55.5ml水。將329.5ml甲醇加到該溶液中，發(fā)生放熱反應(yīng)。使該水-甲醇溶液在10分鐘內(nèi)冷卻到10℃。然后加入0.5g連二亞硫酸鈉的7.5ml水溶液并在水浴中將該混合物加熱到20℃。

2）將30克(0.05mol)二氫維生素K1乙酸酯苯甲酸酯的550毫升高沸點石油醚溶液預(yù)先用20毫升10％連二亞硫酸鈉水溶液處理，然后用5分鐘在攪拌下滴加到20-25℃的上述混合物中，并將所得混合物在20-24℃攪拌2小時。如果在攪拌期間，反應(yīng)溶液變成棕色，則迅速加入足量10％連二亞硫酸鈉溶液使其澄明。然后將反應(yīng)混合物放置足夠長的時間使其發(fā)生相分離。之后使用一玻璃管和氮氣減壓除去上層石油醚相，下層甲醇相用預(yù)先用10％連二亞硫酸鈉水溶液處理的195毫升份的高沸點石油醚洗四次。在洗滌期間甲醇溶液應(yīng)仍保持黃色，因此用足量10％連二亞硫酸鈉水溶液可使其后加深的溶液變得澄明。棄去石油醚萃取液。以此方式可得到黃色二氫維生素K1鉀鹽的甲醇溶液。

3）將500毫升高沸點石油醚預(yù)先用20毫升10％連二亞硫酸鈉水溶液處理后加到上步的黃色溶液中。劇烈攪拌下，滴加50-52毫升冰醋酸，最后5-7毫升的加入尤其要緩慢。由于是放熱反應(yīng)，因此應(yīng)在10℃冰浴中滴加以使反應(yīng)溫度不超過30℃。此外，如果反應(yīng)溶液加深，應(yīng)加入10％連二亞硫酸鈉水溶液使其澄明。在PH14時，該溶液呈黃綠色，冰醋酸滴加完畢。

4）將175毫克硫酸鐵(III)五水合物溶于7.5毫升水并在攪拌下將該溶液加到上步的反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物呈橄欖綠色(在該步反應(yīng)中不再加入連二亞硫酸鈉溶液)。然后用5分鐘時間滴加7.9毫升過氧化氫水溶液，期間反應(yīng)溶液的溫度應(yīng)不超過30℃。為此，應(yīng)以5-10℃冷的冰浴控制放熱反應(yīng)。(觀察到在滴加過氧化氫溶液初始時，反應(yīng)溶液從橄欖綠變成暗棕色并從溶液中持續(xù)釋放出氧氣。在氧化過程中，顏色再次從暗棕變成棕色再變成黃色；氧化完畢后呈金黃色。)

5）反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)溶液放置足夠長的時間使其發(fā)生相分離。然后，分離出黃色石油醚相并依次用200毫升稀乙酸(50毫克冰醋酸在200毫升水中)洗直至乙酸相的PH為約6-7；再每次用200毫升水洗兩次。石油醚相用19克無水硫酸鈉干燥并過濾。將0.75克活性炭加到溶液中并攪拌該混合物30分鐘，之后加入10克不含堿的含有2％水的中性氧化鋁(由9.8克氧化鋁和0.2克水在室溫下攪拌1小時制得)，并再攪拌30分鐘。在氮氣下過濾除去固體后，同樣是在氮氣下棕色玻璃瓶中，在60℃/40毫巴避光濃縮石油醚溶液。最后在壓力下過濾生成淺黃色油狀維生素K1。

應(yīng)用^[1-2]

1、用于止血

維生素K1體內(nèi)貯存量少，3～4周就能在體內(nèi)完全消耗掉，故需經(jīng)常從胃腸道食物中獲得，如獲得吸收過程產(chǎn)生障礙，有關(guān)肝臟合成凝血因子受到抑制，凝血酶原延長，導(dǎo)致凝血障礙，并引起出血癥狀，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、內(nèi)臟出血、外傷手術(shù)后出血、新生兒出血及其他深部組織出血等。維生素K1常適用于下列出血性疾?。孩贁z入不足，長期不能進(jìn)食，長期低脂飲食，如阻塞性黃疸、膽瘺，廣泛小腸切除，慢性腸炎、腹瀉、膽汁分泌不足等導(dǎo)致吸收障礙和吸收不良綜合征，此時可補充維生素K1，阻塞性黃疸需要手術(shù)患者，宜在術(shù)前及術(shù)后注射維生素K1，術(shù)前每日20～50mg，術(shù)后酌減。②肝臟疾病，重癥肝炎，失代償性肝硬化及晚期肝癌等。由于肝功能受損，加之維生素K1攝入吸收代謝利用障礙，肝臟不能合成正常維生素K1依賴因子，此時可給予維生素K120～40mg/d，加入250～500mlGS中靜滴。③新生兒出血，出生后2～7d的新生兒和早產(chǎn)兒，由于他們肝功能發(fā)育不全，體內(nèi)貯存消耗攝入不足及內(nèi)生不等，可導(dǎo)致維生素K1缺乏引起新生兒“生理性”出血。孕婦在產(chǎn)前1～2周每日服維生素K110mg，或在產(chǎn)前12～24h肌注或緩慢靜脈2mg，即可預(yù)防新生兒出血，否則，新生兒宜常規(guī)肌注或緩慢臍靜注維生素K10.5mg，亦有預(yù)防新生兒出血效果，如新生兒已出現(xiàn)出血癥狀，則需緩慢靜注維生素K11～2mg。④口服維生素K1拮抗劑，如香豆素類具有與維生素K1類似結(jié)構(gòu)，可競爭性抑制干擾維生素K1，依賴性凝血因子合成，應(yīng)用過量發(fā)生出血。除停用這些藥物外，可緩慢靜注大劑量維生素K120～50mg，6h即見凝血酶原時間(PT)改變，此作用強(qiáng)大快速。⑤低凝血酶原血癥，長期使用廣譜抗生素，水楊酸、磺胺藥、奎尼、奎尼丁等可干擾維生素K1活性，導(dǎo)致低凝血酶原血癥。此時，可用維生素K1治療低凝血酶原引起出血性疾病。

2、解痙止痛

當(dāng)病因刺激平滑肌發(fā)生痙攣而引起強(qiáng)烈疼痛時，可配合使用維生素K1，作用機(jī)制是：維生素K1具有選擇性可直接松弛平滑肌，同時對乙酰膽堿引起平滑肌收縮有明顯抑制作用。其鎮(zhèn)疼機(jī)制與阿片受體和內(nèi)源性阿片物質(zhì)介導(dǎo)有關(guān)。用于治療胃腸道痙攣，腹部疼痛、膽結(jié)石、膽道蛔蟲、腸炎所致的內(nèi)臟絞痛及血管神經(jīng)性頭疼、功能性痛經(jīng)、坐骨神經(jīng)疼和癌性疼痛等，每日肌注20mg，1～2次/d。

3、治療毛細(xì)支氣管炎

毛細(xì)支氣管炎主要由呼吸道合胞病毒感染引起，主要表現(xiàn)為突起喘息，有明顯毛細(xì)支氣管阻塞現(xiàn)象，是兒科常見急癥。近年來研究發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)支氣管炎在很大程度上包含了由免疫細(xì)胞介導(dǎo)的氣道反應(yīng)，在毛細(xì)支氣管炎患兒氣管分泌物中包含及血中發(fā)現(xiàn)大量類似哮喘患者所特有的炎性物質(zhì)，如病毒性IgE組胺樣物質(zhì)、花生四烯酸等。這些炎性物質(zhì)導(dǎo)致毛細(xì)氣管阻塞，加之肺循環(huán)障礙、肺血管阻力升高，使毛細(xì)血管通透性增加，分泌物增多，靜脈氧分壓降低，全身嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致中毒，形成惡性循環(huán)。由于無有效抗病毒藥物，目前解除呼吸道阻窒，改善肺通氣，控制喘息就形成了治療途徑。

4、治療小兒肺炎

小兒肺炎通常指肺的滲出性炎癥，是呼吸道常見疾病，可由多種病毒混合感染或繼發(fā)于細(xì)菌感染引起，臨床癥狀差別較大，除有發(fā)熱和全身中毒癥狀外，還表現(xiàn)為頻繁咳嗽、氣急和發(fā)紺等。維生素K1能通過拮抗微血管痙攣調(diào)整微血管系統(tǒng)的收縮功能，從而改善血液流變學(xué)及調(diào)整微循環(huán)系統(tǒng)，解除由于兒童重癥肺炎引起的微循環(huán)障礙，減輕心臟前、后負(fù)荷，糾正心衰，同時降低氣道阻力，增加肺泡通氣，有利用糾正呼衰。

5、小兒咳嗽

咳嗽是一種防御性反應(yīng)，輕度咳嗽有利于痰液和異物排出，但劇烈而頻繁的咳嗽可使患者痛苦并引起很多并發(fā)癥。因上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎等所引起的咳嗽，應(yīng)用維生素K1較好。百日咳因有肝原性凝血障礙，引起呼吸道黏膜點狀出血，因而導(dǎo)致痙攣性咳嗽，還有呼吸道黏膜靜脈瘀血或因血管中毒性損害導(dǎo)致的咳嗽。維生素K1雖然不能直接作用于病原菌，但它能增強(qiáng)某種抗生素作用，迅速緩解嚴(yán)重癥狀，或直接參與解痙、鎮(zhèn)靜，使咳嗽癥狀緩解。

6、治療急慢性肝炎

肝炎是由一組肝炎病毒引起的肝實質(zhì)細(xì)胞變性、壞死為主要病變的一種傳染病，多型病毒性肝炎病變基本相同，都是以肝細(xì)胞壞死為主，同時伴有不同程度炎細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞再生和間質(zhì)纖維組織增生。近幾年報道，大劑量應(yīng)用維生素K1，可以增強(qiáng)肝細(xì)胞活力和吞噬功能，激發(fā)細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)吸收能力加速組織細(xì)胞修復(fù)，消滅病毒，降低黃疸性肝炎的血清膽紅素，緩解痙攣，降低血清轉(zhuǎn)氨酶，緩解患者引起多種臨床癥狀，并改善肝功能，常用于輔助治療急慢性肝炎，常用量維生素K120～40mg/次靜滴或20mg肌注，1次/d，每一個療程輕癥1～14d；重癥20～30d，基本可以治愈，多為“激飼療法”，只是作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

7、中毒物質(zhì)解救

敵鼠鈉(Diphaein)鹽為一類高效殺鼠藥，誤服中毒即表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲缺乏及精神不振，它可抑制維生素K1作用，使凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等合成受阻，從而降低血液凝固性，引起凝血障礙，發(fā)生內(nèi)臟或皮下出血、咯血、便血、尿血等，并伴有關(guān)節(jié)疼痛、腹部疼痛、低熱及舒張壓偏低等。皮膚紫癜的特點是斑血疹及皰疹狀、圓形及多形性紅斑，此情況一旦診斷應(yīng)立即處理，維生素K1是此類物質(zhì)的特效解毒劑、靜滴維生素K110～30mg，3次/d，亦可先靜注維生素K150mg，然后改為10～20mg肌注，1～4次/d，嚴(yán)重出血時每日總量可用至300mg。

8、頑固性呃逆

呃逆是一種特異性隔肌痙攣現(xiàn)象，穴位注射維生素K1，可使隔肌痙攣得到有效快速緩解。

參考文獻(xiàn)

[1]李力,孫孝國,耿萍.維生素K_1的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2011,14(06):941-942.

[2]400種注射劑安全應(yīng)用與配伍

[3]CN96121569.0 維生素K1的制備方法