背景及概述[1]
布洛芬，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，是一種安全、有效、用途廣泛的非甾體抗炎藥(NSAIDs)。因其結(jié)構(gòu)上有1個(gè)手性碳，所以有兩種光學(xué)異構(gòu)體：(S)-布洛芬和(R)-布洛芬。研究證明，(S)-布洛芬的藥理活性為(R)-布洛芬的100倍。(R)-布洛芬在體內(nèi)會(huì)干擾正常的脂代謝和膜功能，具有一定的毒副作用。如(S)-布洛芬能用于臨床，則可大大降低給藥量。因此，探索制備光學(xué)純(S)-布洛芬已成為國內(nèi)外研究的一個(gè)熱點(diǎn)。
布洛芬的消旋體拆分主要是以布洛芬甲酯為原料，經(jīng)脂肪酶催化選擇性水解。關(guān)于布洛芬甲酯的合成，傳統(tǒng)的合成工藝有：酰氯法、濃硫酸催化法等，這幾種方法在回收產(chǎn)品時(shí)都需要用飽和食鹽水將產(chǎn)品洗至中性，因此，會(huì)產(chǎn)生大量的高COD含鹽廢水，不僅對(duì)設(shè)備造成腐蝕，而且對(duì)環(huán)境造成極其嚴(yán)重的污染。因此，需要研究一種布洛芬甲酯的綠色合成工藝，減少對(duì)環(huán)境有害的原輔料的應(yīng)用，從源頭上消除污染，并盡可能減少三廢的排放。
制備[1-2]
方法1：
(1)布洛芬鈉的制備：3L三口反應(yīng)瓶中加入布洛芬(206g，1mol)，丙酮和水的混合溶液(丙酮1.6L+水160mL)和提前配置并降至室溫的氫氧化鈉水溶液(44g氫氧化鈉+80ml水)，攪拌升溫至50℃，反應(yīng)1小時(shí)，TLC(PE：EA＝5：1)檢測(cè)原料基本反應(yīng)完全，進(jìn)行如下后處理：降溫至室溫，0～5℃攪拌析晶2h，抽濾，200ml冰丙酮洗，50℃真空干燥8h得白色魚鱗狀固體226g，收率99.1％。
(2)布洛芬吡甲酯的制：3L三口反應(yīng)瓶中加入DMF(1L)，2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(144.3g)，碳酸鈉(243g)，室溫反應(yīng)半小時(shí)。加入布洛芬鈉(200g)，升溫至60℃，反應(yīng)24h，降至室溫，抽濾，減壓蒸干DMF，殘留物用二氯甲烷溶解，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，50℃蒸干得油狀物210g，得到的油狀物經(jīng)過高真空蒸餾(170-172℃/0.133kPa)得到布洛芬吡甲酯純品180g，HPLC純度為99.7％。
方法2：取2 L 三口圓底燒瓶，加入500 g( 2. 43 mol) 布洛芬，按1. 2. 2 節(jié)所得的反應(yīng)條件加入甲醇、對(duì)甲苯磺酸、甘油，70 ℃，常壓回流反應(yīng)至反應(yīng)時(shí)間后，停止反應(yīng)，蒸餾除去多余的甲醇，置室溫下自然冷卻，靜置分層。取布洛芬甲酯粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析色譜分離系統(tǒng)中分離純化，得到布洛芬甲酯組分和布洛芬、對(duì)甲苯磺酸組分。布洛芬、對(duì)甲苯磺酸組分在脫除洗脫劑后，循環(huán)回用。洗脫劑回收后，循環(huán)回用。
布洛芬甲酯組分回收洗脫劑后得到布洛芬甲酯。洗脫劑回收后循環(huán)回用。上述實(shí)驗(yàn)步驟重復(fù)3 次。其中，第二、第三次反應(yīng)中重復(fù)使用甘油層; 使用回收的布洛芬、對(duì)甲苯磺酸參與反應(yīng); 并使用回收的溶劑作為洗脫劑。分別計(jì)算3 次反應(yīng)的布洛芬的轉(zhuǎn)化率和布洛芬甲酯的得率以及溶劑的回收率。反應(yīng)條件: n( 布洛芬) ∶ n( 甲醇) ∶ n( 甘油) = 1∶10. 2∶1. 4，催化劑對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%，轉(zhuǎn)速300 r /min，反應(yīng)時(shí)間為4 h，轉(zhuǎn)化率為97. 1%。
布洛芬甲酯粗產(chǎn)物置柱層析色譜分離系統(tǒng)中分離，收集布洛芬甲酯組分和布洛芬、對(duì)甲苯磺酸組分?；厥杖軇?，得到布洛芬甲酯和布洛芬、對(duì)甲苯磺酸。得到的布洛芬甲酯經(jīng)液相質(zhì)譜聯(lián)用( LC /MS)檢測(cè)，色譜純度為99. 9%。布洛芬甲酯收率大于95. 0%。采用的分離提純工藝可在免水洗、不精餾、三廢少的前提下獲得高純度產(chǎn)品，對(duì)環(huán)境友好，并使生產(chǎn)成本大幅度降低。柱層析色譜分離系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，所遇到的問題有: 洗脫劑用量較大、設(shè)備復(fù)雜、制備效率低。因此，下一步的工作是采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行連續(xù)分離，減少溶劑的使用量，并采用自動(dòng)化操作，提高生產(chǎn)能力。
主要參考資料
[1] 布洛芬甲酯的綠色合成工藝
[2] CN201510054119.1一種布洛芬吡甲酯的合成方法