他克莫司性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的大環(huán)內(nèi)酯類藥，有很強(qiáng)的免疫抑制作用，能專一地結(jié)合及抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶活性，抑制IL-2信號(hào)轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6產(chǎn)生及T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增殖作用。與另一種鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑環(huán)孢素相比，他克莫司抑制T細(xì)胞活化的作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)少。
他克莫司（又稱FK506，商品名：普樂可復(fù)），廣泛用于各種器官移植術(shù)后的抗排斥治療，也用于自身免疫疾病、腎臟病、血液系統(tǒng)疾病等的治療。然而，他克莫司用藥的個(gè)體差異極大，在用藥的各個(gè)環(huán)節(jié)多種藥物和食物均可能影響他克莫司的血藥濃度。
他克莫司（Tarolimus，Tac，又稱FK506），屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI），于1990年代在移植領(lǐng)域推出后成為了實(shí)體器官移植(SOT)中大多數(shù)免疫抑制方案的基石。他克莫司免疫抑制作用機(jī)制主要是通過與Ｔ淋巴細(xì)胞內(nèi)的FK506受體結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成Tac-FKBP-12復(fù)合體，該復(fù)合體與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，并抑制后者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細(xì)胞介素2（IL-2）的合成，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞向移植物的浸潤(rùn)，從而達(dá)到預(yù)防和治療排斥反應(yīng)的目的。
與環(huán)孢菌素相比，他克莫司的使用之所以徹底改變了腎移植的未來，是因?yàn)樵撍幘哂懈叩囊浦参锎婊盥?、更高的藥物耐受性、更低的排斥反?yīng)發(fā)生率及更少的副作用。KDIGO已于2009年建議將他克莫司作為腎臟移植的一線CNI，作為初始和長(zhǎng)期維持免疫抑制治療用藥。然而，他克莫司濃度監(jiān)測(cè)仍較復(fù)雜，用量不足會(huì)增加排斥的風(fēng)險(xiǎn)，而用量過度則會(huì)增加副作用的風(fēng)險(xiǎn)，主要是腎毒性、神經(jīng)毒性、感染、惡性腫瘤、糖尿病和胃腸道不適。
他克莫司口服后在胃腸道吸收不完全，且個(gè)體差異大。有些患者口服后迅速吸收，在0.5h 可達(dá)最高血藥濃度，有些患者在1-3 h 達(dá)峰。他克莫司吸收后可廣泛分布在體內(nèi)，在心、肝、腎等組織中血藥濃度較高。他克莫司主要經(jīng)肝代謝，目前發(fā)現(xiàn)至少有9種代謝產(chǎn)物,其中缺甲基組被認(rèn)為是肝微粒體的主要代謝產(chǎn)物，其代謝后主要由膽汁經(jīng)糞便排出體外。
他克莫司的治療窗窄，其治療劑量接近于中毒劑量，不同個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)特征和生物利用度存在較大差異，因此必須監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行給藥劑量的調(diào)整，從而在一定時(shí)間內(nèi)盡快達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。
他克莫司主要由肝臟CYP酶系統(tǒng)代謝，也是CYP酶的抑制劑，因此，同樣經(jīng)過CYP酶代謝的藥物或者對(duì)CYP酶有影響的藥物都會(huì)使得他克莫司的濃度產(chǎn)生波動(dòng)。
增高血藥濃度——抗真菌藥（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥（紅霉素、克拉霉素）、鈣通道阻滯劑類的降壓藥（地爾硫卓）等肝藥酶抑制劑均可顯著升高他克莫司的血藥濃度；各種含鋁、鎂藥物如氫氧化鋁、磷酸鋁、氫氧化鎂、氧化鎂可增加他克莫司暴露量，也應(yīng)避免使用。
降低血藥濃度——利福平、糖皮質(zhì)激素等肝藥酶誘導(dǎo)劑則會(huì)使他克莫司的血藥濃度明顯降低。
五味子甲素（五酯膠囊的主要成分）、黃連素（鹽酸小檗堿）、大黃、復(fù)方甘草酸苷（甘草）、桑黃、聯(lián)苯雙酯、貫葉連翹等中藥成分能影響他克莫司血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)服用。
因此在服用他克莫司期間，加用任何西藥、中成藥，都需要密切監(jiān)測(cè)他克莫司濃度。另外，由于中草藥的成分復(fù)雜，應(yīng)盡量避免服用中草藥、膏方等。
他克莫司可引起神經(jīng)毒性、腎毒性、糖代謝紊亂等不良反應(yīng)，并較環(huán)孢素高，也可導(dǎo)致感染、高血壓、高膽固醇血癥、多毛等不良反應(yīng)，但較環(huán)孢素低。不良反應(yīng)與用藥劑量有關(guān)。靜脈給藥后可引起高血壓、震顫、頭痛、失眠、 知覺失常、視覺失常(如白內(nèi)障、 弱視)、腎功能異常(如血肌酐增 加、尿素氮及尿量增加或減少)、 便秘、腹瀉、惡心、高血鈣、高血 糖、低血磷、白細(xì)胞增生。偶有白細(xì)胞減少、貧血、過敏反應(yīng)、增加感染的可能。口服給藥對(duì)本品有較好耐受性，不良反應(yīng)也相應(yīng)減少。
化學(xué)性質(zhì)
單水合物：C44H69NO12?H2O。從乙腈中得無色棱狀結(jié)晶，熔點(diǎn)127～129℃。[α]
D20-84.4°(C=1.02，氯仿)。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，難溶于己烷或石油醚，不溶于水。急性毒性LD
50小鼠(mg／kg)：＞200腹腔注射。急性毒性LD
50雄、雌大鼠(mg/kg)：57．0，23.6靜脈注射；134，194口服。
用途
一種大環(huán)內(nèi)酯物，可結(jié)合到FK506結(jié)合蛋白(FKBP)形成復(fù)合體，從而降低T細(xì)胞中肽酰脯氨酰異構(gòu)酶活性。
用途
他克莫司屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。免疫抑制劑。作用機(jī)制和環(huán)孢菌素相同，主要是抑制白細(xì)胞介素-2的合成。用于器官移植的排異反應(yīng)，對(duì)急性排異反應(yīng)療效更佳。
生產(chǎn)方法
從Streptomyces tsukubaensis發(fā)酵得到。發(fā)酵過程如下：
將100m1種子液(含1%甘油，1%玉米淀粉，0.5%葡萄糖，1%棉子粉，0.5%玉米浸漬液和0.2%碳酸鈣，pH=6.5)移入500ml瓶中，在120℃下消毒30min。接入一圈經(jīng)斜面培養(yǎng)的S．Tsukubaensis No．9993種子，在30℃下培養(yǎng)4天。將該培養(yǎng)液移入裝有201。相同種子液的、已于120℃：消毒過30min的30L發(fā)酵罐中，在30℃下培養(yǎng)2天，鼓人空氣2L/min，攪拌300r/min。將16L該培養(yǎng)液植入裝有1600L發(fā)酵液(含4.5%可溶性淀粉，1%玉米浸漬液，1%干酵母，0.1%碳酸鈣和0.1%Adekancd，pH=6.8)的、已在120℃消毒過30min的2000L，罐中，在30℃、170r/min攪拌和1600L/min的空氣流下發(fā)酵4天。
分離：1500L發(fā)酵液用25kg硅藻土輔助下過濾。濾餅用500L丙酮提取，提取液和濾液(1350L)合并，通過裝有100LDiaion HP-20非離子吸收樹脂(Mitsubishi(2hemical Industries Ltd，．Japan產(chǎn)品)的柱子。用300L水和300L 50%丙酮水溶液洗后，再用75%丙酮水溶液洗脫。洗脫液在減壓下濃縮至約剩300L水溶液，再用20L乙酸乙酯提取3次。提取液合并，減壓濃縮至剩油狀物。該油狀剩余物和2倍重量的酸性硅膠(special silica gelgrade 12，F(xiàn)uji(9evision Co，Japan產(chǎn)品)混合后，浸人乙酸乙酯中。蒸出溶劑，剩余的干燥粉末用8L同樣的酸性硅膠柱層析，用30L正己烷、30L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、30L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液，減壓濃縮。油狀剩余物和2倍重量的酸性硅膠混合，浸入乙酸乙酯中。蒸出溶劑，產(chǎn)生的干燥粉末用3.5L酸性硅膠柱層析，用10L正己烷、10L正己烷和乙酸乙酯(4：1)混合液、10L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液，減壓濃縮。得到的黃色油狀剩余物溶于300ml正己烷和乙酸乙酯(1：1)的混合液中，用2L硅膠(230～400μm，Merck Co．，Ltd．IJSA產(chǎn)品)柱層析，用正己烷和乙酸乙酯(先10L 1：1，后6L 1：2)、6L乙酸乙酯洗脫。收集含富吉霉素的洗脫液，減壓濃縮，得到34g白色粉末狀的富吉霉素。將其溶于乙腈，減壓濃縮。濃縮液在5℃放置過夜，得到22.7g棱狀的結(jié)晶。再用乙腈重結(jié)晶，得到13.6g無色棱狀結(jié)晶的純的富吉霉素。
他克莫司
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