貝舒地爾性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
2-[3-[4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉-2-基]苯氧基]-N-異丙基乙酰胺是一種生物抑制劑，可用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過程和化工生物合成過程中。
貝舒地爾（英文名：Belumosudil）是由Kadmon Pharmaceuticals開發(fā)的一種口服活性藥物，于2021年獲得USFDA的批準(zhǔn)，用于治療慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease, cGVHD）。cGVHD是一種發(fā)生在接受異體造血細(xì)胞移植（allo-HCT）患者身上的慢性炎癥性疾病，導(dǎo)致多器官的長期并發(fā)癥。
Belumosudil (KD025, SLx-2119)是一個(gè)具有口服活性，選擇性的ROCK2抑制劑，其IC50和Ki分別為60 nM和41 nM。Phase 2。
貝舒地爾是一種Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶-2（Rho-associated coiled-coil-containing
protein kinase-2,
ROCK2）抑制劑。通過抑制ROCK2，能夠降低細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這是通過下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3）的磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。此外，它還通過上調(diào)STAT5的磷酸化來促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生。這些作用有助于減輕cGVHD患者的癥狀。
| Target | Value |
ROCK2
(Cell-free assay)
|
41 nM(Ki)
|
ROCK2
(Cell-free assay)
|
60 nM
|
KD025降低了人源PBMC細(xì)胞中IL-17和IL-21的分泌，并且降低了CD4+ T細(xì)胞中STAT3的磷酸化以及IRF4和RORγt的表達(dá)。 在人源外圍血單核細(xì)胞中，KD025抑制了IL-21，IL-17和IFNγ 的分泌，同時(shí)減低了磷酸化的STAT3以及IRF4和BCL6的表達(dá)。
在小鼠中，KD025 (200 mg/kg, p.o.)降低了腦和心臟中ROCK的活性。KD025 (200 mg/kg, p.o.)顯著的減少了灌注缺損的面積，降低了同側(cè)半球的損傷。 在膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，KD025 (200 mg/kg, i.p.)通過作用于Th17介導(dǎo)的信號(hào)通路，降低了關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。 在閉塞性支氣管炎綜合征以及硬皮癥小鼠模型中，KD025 (150 mg/kg, i.p. or p.o.)有效地緩解了慢性移植物抗宿主病。
貝舒地爾（belumosudil）的合成路線如下：
將溴乙酰溴（17.1）與異丙胺（17.2）進(jìn)行反應(yīng)生成酰胺17.3。隨后，使用3-羥基苯甲酸甲酯（17.4）進(jìn)行溴的置換形成醚17.5。酯的皂化獲得羧酸17.6，使用草酰氯將羧酸17.6轉(zhuǎn)化為酰氯，并隨后與2-氨基苯甲酰胺（17.7）反應(yīng)生成酰胺17.8。在強(qiáng)堿條件下扣環(huán)形成喹唑啉酮17.9，然后使用氯化亞砜將其氯化為4-氯喹唑啉17.10。最終反應(yīng)是使用5-氨基吲哚唑（17.11）進(jìn)行直接的SNAr反應(yīng)，完成了貝舒地爾的合成。將belumosudil轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽的最終步驟在該專利中沒有描述，但可能是通過使用甲磺酸處理17來實(shí)現(xiàn)的。
貝舒地爾
上下游產(chǎn)品信息
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