苯甲酸阿格列汀性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
苯甲酸阿格列汀(alogliptin)又名阿格列汀，是由日本Takeda公司研發(fā)的一種絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ( DPP-Ⅳ) 抑制劑。本品能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1( GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖作用。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比阿格列汀單藥治療可明顯改善2型糖尿病患者的血糖控制，未增加低血糖的發(fā)病率，耐受性良好。阿格列汀及其藥物組合物是繼西他列汀、維格列汀問(wèn)市后口服有效的特異性DPP-Ⅳ抑制劑，為2型糖尿病患者提供了新的重要的治療選擇，有廣泛的應(yīng)用前景。苯甲酸阿格列汀于 2014年初正式在我國(guó)上市，是我國(guó)獲批的首批具有被證實(shí)的心血管安全性數(shù)據(jù)的2型糖尿病治療藥物，這為2型糖尿病的治療提供了更多、更好的選擇。
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腸促胰島素為餐后由胃腸道產(chǎn)生的肽類激素，能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，它包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）,分別由回腸和結(jié)腸中L細(xì)胞和十二指腸中K細(xì)胞分泌。GLP-1和GIP作為活性激素，可在攝取食物后數(shù)分鐘內(nèi)釋放進(jìn)入血液循環(huán)，但又會(huì)迅速被絲氨酸蛋白酶DPP-4講解而失活。2型糖尿病患者體內(nèi)餐后腸促胰島素水平顯著降低，因此阻止腸促胰島素失活以增加其作用時(shí)間將有效降低血糖。苯甲酸阿格列汀作為一種DPP-4抑制藥，通過(guò)選擇性抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加體內(nèi)GLP-1水平，從而降低血糖。當(dāng)血糖降至正常水平時(shí)，又不會(huì)繼續(xù)發(fā)揮降糖作用，于是可以有效地減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。此外，DPP-4 抑制劑還能延緩胃排空，增加飽腹感，抑制食欲，幫助患者減輕體質(zhì)量。因此，這類藥物在有效降低血糖的同時(shí)，還可以減少低血糖和體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)，克服了患者治療達(dá)標(biāo)的障礙，給糖尿病治療帶來(lái)新的希望。
（1）以3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，在堿性條件下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應(yīng), 繼而與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)得到(R)-2-[( 6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基]芐腈(A01)，再與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。此法總吸收率56.1%, 原料易得, 反應(yīng)條件溫和，具有純度好、試劑種類少等優(yōu)點(diǎn), 更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1為以3-甲基-6-氯尿嘧啶為原料合成苯甲酸阿格列汀路線圖。
（2）以6-氯尿嘧啶為起始原料, 在氫化鈉和溴化鋰的作用下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應(yīng), 繼而在氫化鈉的作用下與碘甲烷反應(yīng)后在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應(yīng)得（A01）,（A01）與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。此法總吸收率可達(dá)27.2%, 但需大量使用氫化鈉和溴化鋰, 反應(yīng)對(duì)無(wú)水無(wú)氧的要求較高；另一方面碘甲烷毒性較大, 不利于環(huán)境保護(hù), 不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
色譜柱：Kromasil C18（250mm×4.6 mm，5μm）；流動(dòng)相：0.05mol/L的KH2PO4溶液（磷酸調(diào)pH3.0）-乙腈（65:35），流速：1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：224nm；柱溫：室溫；進(jìn)樣量：20μl。結(jié)果，苯甲酸阿格列汀的理論板數(shù)為14.654，保留時(shí)間為8.433min，峰形對(duì)稱。
圖2為高效液相色譜圖。
吸收與分布：健康志愿者單劑量口服苯甲酸阿格列汀25mg后吸收迅速，tmax為1.0~2.0h， Cmax為110~193ng?ml-1，AUC0~24為1051~ 1605 ng.h.ml-1。食物對(duì)苯甲酸阿格列汀口服吸收無(wú)影響。2型糖尿病患者每日口服阿格列汀25mg治療12周，平均血漿谷濃度為25 ng.ml-1。苯甲酸阿格列汀的血漿蛋白結(jié)合率為28%~38%。
代謝與清除：苯甲酸阿格列汀通過(guò)CYP2D6代謝生成活性代謝產(chǎn)物M-1，通過(guò)乙?；磻?yīng)生成無(wú)活性代謝物M-2。血漿和尿液中M-1和M-2占苯甲酸阿格列汀總濃度的<2%和<6%。由于苯甲酸阿格列汀主要由腎消除，腎損傷患者體內(nèi)苯甲酸阿格列汀濃度增加。與健康志愿者相比，輕至重度腎損傷患者體內(nèi)阿格列汀濃度約增加1.7~3.8倍。輕度腎損傷患者不需要調(diào)整阿格列汀劑量，但中至重度腎損傷患者需要調(diào)整劑量。阿格列汀主要以原型藥物形式（60%~71%）由尿排泄。阿格列汀單劑量和多劑量口服給藥的平均腎清除率為8.6~13.6 L?h-1，平均消除半衰期為12.5~21.1h。對(duì)健康志愿者，阿格列汀與二甲雙胍、比格列酮、格列苯脲、西米替丁、炔諾酮、乙炔雌二醇、環(huán)孢素、華法林或地高辛等藥物合用時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)變化。
阿格列汀單藥治療或與其他降糖藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，通常耐受性良好。該藥物引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，阿格列汀治療組和安慰劑組分別為≤8.3%和≤10.5%，且年輕和老年患者間無(wú)明顯差異。阿格列汀治療的長(zhǎng)期安全性尚有待臨床實(shí)踐和臨床研究考察。
苯甲酸阿格列汀最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度，且與劑量無(wú)相關(guān)性。
阿格列汀與鹽酸二甲雙胍固定劑量復(fù)合片劑和阿格列汀與吡格列酮復(fù)合片劑，商品名分別是Kazano和Oseni。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，二甲雙胍與阿格列汀聯(lián)合治療可顯著改善患者的血糖控制。Kazano最常見(jiàn)不良反應(yīng)為上呼吸道感染、鼻塞、鼻流涕、咽喉痛、腹瀉、頭痛、血壓升高、后背痛和泌尿道感染。另兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與吡格列酮加安慰劑治療相比，吡格列酮與阿格列汀聯(lián)合治療可顯著改善血糖控制。Oseni最常見(jiàn)不良反應(yīng)為鼻塞、鼻流涕、咽喉痛、后背痛和上呼吸道感染。
苯甲酸阿格列汀
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