環(huán)孢菌素A性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
環(huán)孢菌素是由某些絲孢綱(Hyphomycetes) 真菌如光澤柱孢菌(Cylindrocarpon lucidum)和膨大彎頸霉(Tolypocladium inflatum)的培養(yǎng)液中分離出的一種親脂性環(huán)狀多肽化合物，20世紀(jì)80年代作為免疫抑制劑已在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用，現(xiàn)用于多種組織、器官移植預(yù)防排斥反應(yīng)和免疫性疾病的治療。
環(huán)孢菌素一種很強(qiáng)的免疫抑制劑，可抑制細(xì)胞介質(zhì)的反應(yīng)發(fā)作，能可逆性抑制T細(xì)胞增殖，不抑制血細(xì)胞的生成，也不影響吞噬細(xì)胞功能，因此與其他抑制劑相比，具有較少誘發(fā)或加重感染的優(yōu)點，臨床上主要用于腎、肝、心、肺、骨髓移植的抗排斥反應(yīng)，可與腎上腺皮質(zhì)激素合用，但不得與其他免疫抑制劑合用。還用于某些自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血)。試用于眼色素層炎、重型再生障礙性貧血、難治性原發(fā)性血小板減少性紫癜、銀屑病等。
環(huán)孢菌素具有可逆地選擇性地改變T淋巴細(xì)胞的功能，阻止淋巴激活素基因的轉(zhuǎn)錄，干擾原信息的傳遞，抑制白細(xì)胞介素-2、干擾素和其他免疫因子的釋放，影響體液免疫和細(xì)胞免疫，抑制NK細(xì)胞的殺傷活力; 抑制淋巴細(xì)胞在抗原或促分裂原刺激下的分化與增殖。但對骨髓無活性，對B細(xì)胞的作用也很小，在治療劑量下對粒細(xì)胞的生存也無顯著抑制作用?？诜站徛煌耆?，僅4%～60%，平均為給藥量的30%; 相對生物利用度為20%～50%?？诜?～8h達(dá)峰值，平均為3.5h。個體差異顯著，如相對生物利用度腎移植病人為5%～89%，肝移植病人為8%～60%。本品為脂溶性藥物，進(jìn)餐和進(jìn)食油脂食物能增加吸收。膽汁缺乏、郁滯、胃排空緩慢、胃腸蠕動增加、胰腺功能失常和脂肪痢均影響本品的吸收。
口服吸收不規(guī)則，且對不同個體差異大，生物利用度為30%，但可隨治療時間延長和藥物劑量增大而增加，在肝移植后，肝病或胃腸功能混亂的患者則吸收可能減少。本品與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)約90%，主要與脂蛋白結(jié)合?？诜_(dá)峰時間為3～ 4小時，全血的濃度可為血漿的2～ 9倍，成人的血漿T1/2為 19(10～ 27)小時，而兒童僅為7(7～ 19)小時。本品在肝臟代謝，經(jīng)膽道排泄至糞便中排出，僅有6%經(jīng)腎排泄，其中約0.1%仍以原形排出。
常用于多種組織器官移植的排斥反應(yīng)的預(yù)防及一些免疫性疾病的治療，亦用于腎臟病、再障性貧血、難治性潰瘍性結(jié)腸炎。在皮膚科用于頑固、難治性皮膚病，療效最好的為嚴(yán)重型銀屑病(包括尋常型、膿皰型、紅皮病型和關(guān)節(jié)病型);療效好的皮膚病包括白塞病、壞疽性膿皮病、扁平苔蘚，獲得性大皰性表皮松解癥等;具中等療效的疾病有普禿、特應(yīng)性皮炎、慢性光線性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增多癥、成人線狀I(lǐng)gA大皰性皮炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡(后兩種病需與糖皮質(zhì)激素合用)。此外，環(huán)孢菌素對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、系統(tǒng)性硬皮病、艾滋病、魚鱗病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、毛發(fā)紅糠疹、泛發(fā)性稽留性肢端皮炎、掌跖膿皰病、男型脫發(fā)、白癜風(fēng)、漸進(jìn)性壞死性黃色肉芽腫、泛發(fā)性環(huán)狀肉芽腫、黏液水腫性苔蘚、丘疹性黏蛋白沉著病、甲亢等也有效。
1，除糖皮質(zhì)激素外，本品應(yīng)避免與其他任何免疫抑制劑合用。
2，本品主要在肝內(nèi)代謝滅活，凡影響肝酶活性的任何藥物都影響本品的代謝，如紅霉素、交沙霉素、強(qiáng)力霉素、酮康唑、H2受體拮抗劑、鈣拮抗劑、雄激素、口服避孕藥均影響肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P-450酶的活性，有增加本品毒性的危險。
3，卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、異煙肼、利福平等均可使本品血藥濃度降低。
4，氨基糖苷類抗生素、復(fù)方新諾明、TMP、兩性霉素B、頭孢菌素、氮芥、非甾體抗炎藥、甘露醇、呋塞米等都可增加環(huán)孢菌素的腎毒性。
5，用本品時禁用鈣劑與增鈣劑，也不可接種疫苗。
6，長期與糖皮質(zhì)激素合用可誘發(fā)糖尿病、高血壓、潰瘍病及骨質(zhì)疏松癥等，且可增加本品的毒性。
7，在用環(huán)孢菌素之前用過其他免疫抑制劑者，病人多有整體免疫力下降而易發(fā)生感染。
1，腎毒性：約占13%，可有腎小球血栓、腎小管阻塞、線粒體腫脹、蛋白尿、管型尿等; 偶有高尿酸血癥、高血鉀、血清肌酐升高、尿素氮升高、少尿或無尿。
2，肝毒性：低蛋白血癥、高膽紅素血癥、血清堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，當(dāng)藥物血清濃度大于200ng/ml時最易發(fā)生，尤多見于原有肝炎或肝功能損害者。
3，神經(jīng)系統(tǒng)：常表現(xiàn)為運動性脊髓綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、精神錯亂、震顫、感覺異常等。
4，胃腸道反應(yīng)：常見有厭食、惡心、嘔吐等。其他有反應(yīng)性高血壓、多毛癥等。靜脈給藥時，罕見有嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如胸面部潮紅、呼吸困難、哮喘、心悸等; 一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行抗休克急救。
化學(xué)性質(zhì)
從-15℃的丙酮得白色針狀結(jié)晶，熔點148～151℃，[α]
D20-244°(C=0.6，氯仿)。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚或氯仿，微溶于水及飽和碳?xì)浠衔?。急性毒性LD
50小鼠，大鼠，兔子(mg/kg)：107，25，＞10靜脈注射；2329，1480，＞1000口服。
用途
新型免疫抑制劑。為由十一個氨基酸組成的環(huán)狀多肽物質(zhì)。它抑制體液和細(xì)胞傳遞的免疫功能，而不抑制骨髓，不減少白細(xì)胞數(shù)。能阻止對移植組織或器官的排斥作用。臨床用于腎移植，肝、肺移植及心臟移植，另外，對自身免疫疾病，以及血吸蟲病、瘧疾、糖尿病、艾滋病等有一定療效，還有抗炎癥性能。
用途
抑制T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)路徑,用于分子生物學(xué)研究。
用途
性狀：白色或類白色粉末，無臭無味。在甲醇、乙醇或乙腈中極易溶解，在醋酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱定，加甲醇溶解并制成每1ml中含10mg的溶液，依法測定，比旋度為-182°至-192°
用途：生化研究。抑制T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)路徑
用途
用于治療白血病、癌、腎移植、結(jié)核病等
生產(chǎn)方法
以多孢木霉菌(Tolypocladium inflatum Cams)為生產(chǎn)菌株。75L罐內(nèi)裝50L種子培養(yǎng)基，接種5×10
9個孢子，Ph=5.4—4.3，培養(yǎng)72h，得到一級種子液。750L發(fā)酵罐內(nèi)裝500L發(fā)酵培養(yǎng)基，種入上述一級種子液，培養(yǎng)6天，得二級種子液。4500L發(fā)酵罐內(nèi)裝3000L發(fā)酵培養(yǎng)基，發(fā)酵12天，得到環(huán)孢素發(fā)酵毒。往發(fā)酵液中加人等體積的乙酸乙酯提取，分出有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得粗品。融化處理，可得環(huán)孢素和環(huán)孢菌素C組分，其中環(huán)孢素的產(chǎn)量約為150～200mg/L環(huán)孢菌素C約為50～100mg/L。
環(huán)孢菌素A
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