87333-19-5
中文名稱
雷米普利
英文名稱
Ramipril
CAS
87333-19-5
分子式
C23H32N2O5
MDL 編號(hào)
MFCD00865775
分子量
416.51
MOL 文件
87333-19-5.mol
更新日期
2025/01/26 19:18:38
87333-19-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-(S)-丙氨?；?順橋-2-氮雜二環(huán)[3,3,0]辛烷-3(S)-羧酸雷米普利
(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨?；鵠-2-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-3-羧酸
聚醚胺類產(chǎn)品
雷米普利相關(guān)化合物
[2S-[1[R^<*>^ (R^<*>^)],2Α,3ΑΒ,6ΑΒ]]-1-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧丙基]八氫環(huán)戊烷并[B]吡咯-2-羧酸
英文別名
[2S,3AS,6AS]-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ETHOXYCARBONYL)-3-PHENYLPROPYL]AMINO]-1-OXOPROPYL]OCTAHYDROCYCLOPENTA[B]PYRROLE-2-CARBOXYLIC ACID(2S,3AS,6AS)-1-[(S)-2-((S)-1-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYL-PROPYLAMINO)-PROPIONYL]-OCTAHYDRO-CYCLOPENTA[B]PYRROLE-2-CARBOXYLIC ACID
(2s,3as,6as)-1((s)-n-((s)-1-carboxy-3-phenylpropyl)alanyl)octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylic acid 1-ethyl ester
ALTACE
CARDACE
DELIX
HOE-498
PRAMACE
RAMACE
RAMIPRIL
TRITACE
UNIPRIL
(2s-(1(r*(r*)),2-alpha,3a-beta,6a-beta))-henylpropyl)amino)-1-oxopropyl
cyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylicacid,octahydro-1-(2-((1-(ethoxycarbonyl)-3-p
Raimipril
RAMIPRIL, IMPURITY B(2S,3AS,6AS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-[(METHYLETHOXY)CARBONYL]-3-PHENYLPROPYL]AMINO] PROPANOYL]OCTAHYDROCYCLOPENTA[B]PYRROLE-2-CARBOXYLIC ACID(RAMIPRIL ISOPROPYL ESTER) EP STANDARD
RAMIPRIL, USP STANDARD
RAMIPRIL, EP STANDARD
RAMIPRIL, RELATED COMPOUND A5-[[2-(AMINOETHYL)THIO]METHYL]-N,N-DIMETHYL-2-FURANMETHANINE HEMIFUMARATE SALT USP STANDARD
RAMIPRIL, IMPURITY DETHYL(2S)-2-[(3S,5AS,8AS,9AS)-3-METHYL-1,4-DIOXODECAHYDRO-1H-CYCLOPENTA[E]PYRROLO[1,2A]PYRAZIN-2-YL]-4-PHENYLBUTANOATE EP STANDARD
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗高血壓藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色或類白色結(jié)晶性粉末。
熔點(diǎn)106-108°C
比旋光度D24 +33.2° (c = 1 in 0.1N ethanolic HCl)
沸點(diǎn)616.2±55.0 °C(Predicted)
密度1.200±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件2-8°C
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度二甲基亞砜：~18mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)pKa 3.30±0.01(H2O
t = 25.0
I = 0.15 (KCl)) (Uncertain);5.75±0.00(H2O
t = 25.0
I = 0.15 (KCl)) (Uncertain)
形態(tài)粉末
顏色白色
生物來源synthetic (organic)
BCS Class1
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)87333-19-5(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H360FD
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xi
危險(xiǎn)類別碼36/38
安全說明26-37/39
WGK Germany2
RTECS號(hào)GY5879600
海關(guān)編碼2933995300
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)87333-19-5(Hazardous Substances Data)
毒性LD50 (14 day) in male, female mice, male, female rats (mg/kg): 1194, 1158, 687, 608 i.v.; 10933, 10048, >10000, >10000 orally (Donaubauer, Mayer)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，是前體藥物，用于腎性及輕、中度及重度原發(fā)性高血壓，以及中度和惡性充血性心力衰竭。用途二
降血壓藥，用于高血壓、充血性心力衰竭。制備方法
方法一
130g L-丙氨酸芐酯的對(duì)甲苯磺酸鹽在2.7L 2mol/L氫氧化鈉和2.7 L二氯甲烷的溶液進(jìn)行分配。分出的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑。剩余的油狀物為L(zhǎng)-丙氨酸芐酯[化合物(Ⅱ)]，將其溶于700ml乙醇待用。另外將51g3-苯甲?；┧嵋阴化合物(I)]和7g三乙胺溶于1.9 L乙醇，緩慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室溫?cái)嚢柚辽?h，然后冷至0℃。過濾收集結(jié)晶，用冷乙醇和石油醚洗，得一份產(chǎn)品。將濾液濃縮后，在50℃下加熱1h，再冷至0℃，過濾結(jié)晶，可得另一份產(chǎn)品。合計(jì)得到的化合物(Ⅲ)的收率為76％，熔點(diǎn)74℃，[α]D20-17.8°(C=1，甲醇)。20g化合物(Ⅲ)溶于200ml冰乙酸，加入10%鈀-炭催化劑，在室溫和4MPa的氫壓下氫化7h。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于小量乙酸乙酯，并用環(huán)己烷重結(jié)晶，得化合物(Ⅳ)，收率90%，熔點(diǎn)148～150℃，[α]D20+28.2°(C=1，甲醇)。
在氮?dú)獗３窒拢瑢?69g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯和257g新蒸餾過的環(huán)戊烯基四氫吡咯溶于1.5 L二甲基甲酰胺。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)24h后，減壓蒸去溶劑。剩余物溶于小量水，用濃鹽酸調(diào)Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次，提取液合并后濃縮，得到淡黃色的油狀物，即化合物(V)，產(chǎn)量290g。
270g化合物(V)在1.5L 2mol/L鹽酸中回流1h。蒸去水，加入乙酸作溶劑，在5g 10%鈀-炭催化下，于0.5MPa的氫壓下氫化。過濾，濃縮，剩余物用氯仿-異丙醚重結(jié)晶，得消旋的化合物(Ⅵ)，產(chǎn)量190g。
化合物(Ⅵ)和氯化亞砜反應(yīng)后，再和芐醇作用，得消旋的化合物(Ⅶ)。
166g消旋的化合物(Ⅶ)溶于250ml10%氫氧化鈉水溶液，用500ml和100ml二氯甲烷提取游離出的堿。提取液合并后，減壓濃縮。剩余物油狀物溶于100ml乙酸乙酯，加入117g N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸溶于200ml乙酸乙酯和1.6L環(huán)己烷的溶液。析出的沉淀為133g，均為S-構(gòu)型的化合物(Ⅶ)的游離堿和N-芐氧羰基-L-苯丙氨酸所成的鹽，熔點(diǎn)103～104℃，[α]D27-6.1°(C=1，甲醇)。將該鹽溶于600ml二氯甲烷，加入9.5g氫氧化鈉溶于300ml水的溶液進(jìn)行處理。分出有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥后，濃縮至200ml。加入200ml異丙醚和50ml 6mol/L氯化氫的乙醚溶液，收集沉淀，即為光學(xué)活性的化合物(Ⅶ)，產(chǎn)量67.8g，熔點(diǎn)180～182℃，[α]D30-38.4°(C=1，水)。
56.4g光學(xué)活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶于300ml水和200ml二氯甲烷，在劇烈攪拌下加入140g碳酸鉀溶于300ml水的溶液，并同時(shí)加入150ml磷酸單甲單乙酯，使反應(yīng)液的Ph值維持在9～10。反應(yīng)2～3h后，用層析檢測(cè)化合物(Ⅶ)有無消失，如必要可再加些試劑和無機(jī)堿。反應(yīng)完全后，加入500ml二氯甲烷。分出有機(jī)層，用200ml 5%硫酸氫鉀和10%硫酸鉀所成的水溶液提取，然后再用200ml 5%碳酸氫鈉/碳酸鈉水溶液提取。提取液廢棄，二氯甲烷層干燥后減壓濃縮，得無色的油狀物，為化合物(Ⅷ)，收率85%～95%。
上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶于500ml甲醇，加入2g 10%鈀-炭催化劑，在室溫和0.1～0.5MPa的氫壓下，氫化30min。過濾去催化劑后，濾液減壓濃縮。剩余物黏稠油狀物溶于1L乙醚，接入雷米普利晶種，可得針狀的雷米普利結(jié)晶，熔點(diǎn)109℃，[α]D24+33.2°(C=1，0.1 mol/L氯化氫的乙醇溶液)。
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
乙酸乙酯二氯甲烷醋酸環(huán)己烷甲酰胺四氫吡咯L-丙氨酸丙酸甲酯環(huán)戊烯鈀炭催化劑芐酯3-苯甲酰基丙烯酸乙酯2-氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-甲酸2-[N-[(S)-1-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYLPROPYL]-L-ALANYL]-(1S,3S,5S)-2-AZABICYCLO[3.3.0]OCTANE-3-CARBOXYLIC ACID, BENZYL ESTERN-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧基酸酐下游產(chǎn)品
雷米普利雜質(zhì)N常見問題列表
概述
雷米普利由德國(guó)Hoechst公司開發(fā)，1989年于法國(guó)首次上市，是一個(gè)前體藥物，從胃腸道吸收后在肝臟水解生成有活性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑雷米普利拉，是強(qiáng)效和長(zhǎng)時(shí)間作用的ACE抑制劑。服用雷米普利會(huì)導(dǎo)致血漿腎素活性升高，血管緊張素Ⅱ及醛固酮血漿濃度下降。因?yàn)檠芫o張素Ⅱ的減少，ACE抑制劑可導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張和血管阻力下降，從而產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。有證據(jù)顯示，組織ACE，尤其是血管系統(tǒng)而不是循環(huán)中的ACE，是決定血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的主要因素。
同激肽酶Ⅱ一樣，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶也能降解緩激肽。有證據(jù)顯示，雷米普利拉引起的ACE抑制，對(duì)激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(tǒng)能產(chǎn)生某些效應(yīng)。
臨床用于原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭、腎性高血壓及急性心梗發(fā)作后前幾天之內(nèi)出現(xiàn)的充血性心力衰竭癥狀者。藥效學(xué)
本藥為新型第二代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，為強(qiáng)大而持久的血管擴(kuò)張藥。該藥與依那普利相擬，為非巰基類前體藥物。在體內(nèi)經(jīng)肝臟脫酯化作用生成二酸化合物--雷米普利拉后方顯效，藥理作用比卡托普利強(qiáng)而持久，不良反應(yīng)少。藥動(dòng)學(xué)
正常人口服10mg雷米普利后(0.7± 0.4)h達(dá)血清峰值。生物利用度為60%。在體內(nèi)代謝產(chǎn)物有雷米普利拉的二酮基哌嗪衍生物及少量糖醛酸結(jié)合物，雷米普利拉的達(dá)峰時(shí)間為(2.1±0.9)h，持續(xù)作用時(shí)間24h以上，腎功能不全者，作用時(shí)間延長(zhǎng)。適應(yīng)證
1.原發(fā)性高血壓。2.充血性心力衰竭。
3.急性心肌梗死后(2～9天)出現(xiàn)的輕到中度心力衰竭。
圖1為雷米普利片
注意事項(xiàng)
1.使用本藥治療，需要進(jìn)行定期的醫(yī)療監(jiān)測(cè)。通常在開始治療時(shí)，應(yīng)該先糾正脫水、血容量減少(低血容量)及鹽缺乏癥(對(duì)伴有心力衰竭的患者，一定要仔細(xì)權(quán)衡容量負(fù)荷過重的危險(xiǎn))。當(dāng)病人情況已適合臨床治療時(shí)，就應(yīng)該開始或持續(xù)使用本藥治療。 2.在使用本藥治療的過程中，下列患者必須進(jìn)行特別監(jiān)測(cè)，因?yàn)檫@些患者很有可能出現(xiàn)預(yù)料之外的血壓過度降低以及可能隨后出現(xiàn)的腎功能惡化：嚴(yán)重的，尤其是惡性高血壓患者;伴有心力衰竭患者，尤其是嚴(yán)重病例;已有或可能發(fā)展為液體或鹽缺乏的患者;已使用促液體排泄藥物(利尿劑)的患者;患有血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)性腎動(dòng)脈狹窄的患者。
藥物相互作用
1.別嘌呤醇、免疫抑制、皮質(zhì)類固醇、普魯卡因胺、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑以及其他一些可能改變血象的物質(zhì)，均可增加血象變化的可能性。當(dāng)與抗糖尿病藥物(如胰島素及磺脲類衍生物)同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)注意血糖過度降低的可能。2.當(dāng)降壓藥物(如利尿劑)或其他具有潛在降壓作用的藥物(如硝酸鹽、三環(huán)類抗抑郁藥、麻醉劑)與本藥同時(shí)服用時(shí)，應(yīng)該預(yù)期到其潛在的降壓效果。
3.當(dāng)與鉀鹽、保鉀利尿劑或肝素同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)預(yù)期到血清鉀濃度的上升。鉀鹽不應(yīng)與本藥同時(shí)服用。
4.本藥可減少鋰鹽的排泌，這可能會(huì)導(dǎo)致血清鋰濃度的升高，所以增加了鋰的心臟毒性和神經(jīng)毒性。
5.與其他消炎鎮(zhèn)痛藥(非類固醇消炎藥，如阿司匹林和消炎痛)同時(shí)使用時(shí)，必須注意到其降壓效果的減弱及急性腎衰竭的發(fā)生。
6.本藥可能會(huì)加強(qiáng)酒精的效應(yīng)。從飲食中攝取過量的鹽可能會(huì)減弱本藥的降壓效果。
不良反應(yīng)
1.心血管系統(tǒng)：偶爾發(fā)生，尤其是在使用雷米普利治療的初始階段和伴有鹽和(或)體液流失的患者(如已采用利尿治療)、心衰患者(尤其是急性心肌梗死后)和嚴(yán)重高血壓患者，當(dāng)本品和(或)利尿劑的用量增加時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)血壓過度降低(低血壓、直立性低血壓)，表現(xiàn)為頭暈、頭重腳輕(一些患者注意力喪失)、出汗、虛弱、視覺障礙等，罕見意識(shí)喪失(暈厥)等癥狀。 2.腎臟：偶爾可發(fā)生腎損害或者腎損害加重，個(gè)別病例可出現(xiàn)急性腎衰竭。罕見蛋白尿，蛋白尿伴腎功能惡化。
3.呼吸系統(tǒng)：常見干咳無痰，少見支氣管痙攣、呼吸困難、支氣管炎、鼻竇炎或鼻炎及血管神經(jīng)性水腫所致喉、咽和(或)舌水腫。
4.消化系統(tǒng)：可見胃痛、惡心、嘔吐、上腹部不適(某些病例胰酶升高)和消化系統(tǒng)紊亂。少見嘔吐，腹瀉，便秘，食欲喪失，口腔黏膜、舌或消化道炎癥，口腔發(fā)干，口渴，肝功能異常(包括急性肝功能不全)，肝炎，胰腺炎和腸梗阻(不全梗阻)。罕見致命性肝壞死。如果出現(xiàn)黃疸或顯著的肝功能異常，必須停藥并進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療。
5.皮膚、血管：可見皮膚或黏膜反應(yīng)，如皮疹(個(gè)別病例為斑丘疹或苔蘚樣疹或黏膜疹)、風(fēng)疹、瘙癢，或者累及唇、面部和(或)肢體的血管神經(jīng)性水腫，此時(shí)需停藥。也可能發(fā)生較輕微的非血管神經(jīng)性的水腫，如踝關(guān)節(jié)周圍水腫。
6.神經(jīng)系統(tǒng)：少見頭痛和疲勞。罕見困倦和嗜睡、憂郁、睡眠紊亂、軟弱無力、性欲下降、感覺異常、平衡失調(diào)、神志迷亂、焦慮、神經(jīng)質(zhì)、疲乏、顫抖、聽力障礙(如耳鳴)、視力模糊和味覺紊亂或者短暫?jiǎn)适А?/span>
禁忌
1.對(duì)本品或任何一種賦形劑過敏的患者禁用。2.有血管神經(jīng)性水腫病史的患者禁用(具有突發(fā)危及生命的血管神經(jīng)性水腫的危險(xiǎn))。
3.雙側(cè)腎動(dòng)脈血流減低性狹窄或單腎患者單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用(具有致命的血壓下降和腎衰竭的危險(xiǎn))。
4.左心室血液輸入或輸出減少患者禁用(具有致命的血壓下降和腎衰竭的危險(xiǎn))。
5.低血壓患者或循環(huán)狀況不穩(wěn)定的患者禁用(具有致命的血壓下降和腎衰竭的危險(xiǎn))。
6.在使用某些高流量膜(如聚丙烯腈膜)透析過程中，已有報(bào)道使用ACE抑制劑療法出現(xiàn)致命、速發(fā)及過敏樣的超敏反應(yīng)，有時(shí)會(huì)發(fā)展為循環(huán)性休克。因此，在緊急透析或血液濾過時(shí)，一定要避免同時(shí)使用本藥和此種膜，可改用其他類型的膜或改成不含ACE抑制劑的治療方案。在使用硫酸葡萄聚糖進(jìn)行低密度脂蛋白分離性輸血的過程中也觀察到了類似的反應(yīng)，所以這種療法一定不能用于使用ACE抑制劑治療的患者。
7.妊娠及哺育婦女禁用。FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)，如在妊娠晚期為D級(jí)。
有關(guān)雷米普利的概述、藥效學(xué)、適應(yīng)癥、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-12-28）
用法用量
1.高血壓：開始時(shí)每次2.5mg，每日口服1次，根據(jù)病人的反應(yīng)，如有必要，間隔2～3周后藥量加倍。一般維持量為每日2.5～5mg，最大服用量為10mg/d。 2.充血性心力衰竭：最初用藥量為每日1次，每次1.25mg。根據(jù)病人的反應(yīng)，藥量可以增加。如增加藥量，建議間隔1～2周后將藥量加倍，如果每日需服2.5mg或更大劑量，可以1次服用或分2次服用。最大服用量為10mg/d。
3.肝腎功能不全患者：腎功能不全患者[肌酐清除率為50～20ml/(min·1.73 m2)]的最初用藥量通常減為1.25mg，每日最大服用量為5mg。
肝功能損害的患者對(duì)本藥的反應(yīng)性可能升高或降低，所以在治療初始階段對(duì)這些患者應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)護(hù)。這類患者的每日允許最大服用量為2.5mg。