468740-43-4
中文名稱
胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體拮抗劑
英文名稱
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor Inhibitor
CAS
468740-43-4
分子式
C25H26ClN5O3
分子量
479.959
MOL 文件
468740-43-4.mol
更新日期
2024/05/20 09:19:53
468740-43-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體拮抗劑IGF-1R/IR抑制劑(BMS-536924)
(S)-4-((2-(3-氯苯基)-2-羥乙基)氨基)-3-(4-甲基-6-嗎啉-1H-苯并[D]咪唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
英文別名
CS-469CS-0117
HY-10262
BMS-536924
BMS-536924, >=98%
BMS-536924 (CS0117
BMS 536924
BMS536924
BMS-536924 >=98% (HPLC)
BMS-536924(HY-10262, CS-0117)
Insulin-like Growth Factor-1 Receptor Inhibitor
所屬類別
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)>206°C (dec.)
密度1.44
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Inert atmosphere,Store in freezer, under -20°C
溶解度二甲基亞砜（微溶）
酸度系數(shù)(pKa)10.40±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色淡黃色至黃色
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)468740-43-4
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1)是一個(gè)70個(gè)氨基酸的多肽，能夠影響動(dòng)物機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的分化與組織的存活等。體外與體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明IGF-1對(duì)生殖軸同樣具有調(diào)控作用，主要體現(xiàn)以下三個(gè)水平上：IGF-1在卵巢組織中合成并以旁分泌的方式參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用；IGF-1可以通過(guò)內(nèi)分泌作用抑制垂體促生長(zhǎng)激素細(xì)胞的活性；下丘腦中IGF-1可以通過(guò)自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式影響促生長(zhǎng)激素釋放激素(growthhormonereleasinghormone，GHRH)、生長(zhǎng)激素抑制素(somatostatin，SST)和GnRH神經(jīng)元，從而對(duì)生長(zhǎng)軸和生殖軸起調(diào)控作用。與E2一樣，IGF-1是通過(guò)IGF-1受體(IGF-1Receptor，IGF-1R)來(lái)調(diào)控的。大腦中IGF-1是生殖神經(jīng)內(nèi)分泌功能的重要調(diào)控者之一，而IGF-1R位于許多組織中，如卵巢和大腦等。作用
腦室內(nèi)慢性注射高選擇性的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體拮抗劑JB-1會(huì)抑制E2誘導(dǎo)LH的釋放和前凸性行為。在切除卵巢且沒(méi)有給予激素替代的大鼠中，JB-1對(duì)LH的釋放沒(méi)有影響，表明JB-1對(duì)E2的正反饋起抑制作用。生物活性
BMS-536924 (CS-0117)是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性的IGF-1R抑制劑，IC50為100 nM，對(duì)Mek， Fak，和Lck也具有適中的抑制活性，但對(duì)Akt1，和MAPK1/2幾乎無(wú)抑制活性。靶點(diǎn)
| Target | Value |
| Insulin Receptor | 73 nM |
|
IGF-1R
() | 100 nM |
| FAK | 150 nM |
| MEK | 182 nM |
| LCK | 341 nM |
體外研究
BMS-536924抑制FAK和Lck，IC50分別為 150 nM 和341 nM。BMS-536924抑制細(xì)胞增生，并干擾Akt和MAPK磷酸化。 BMS-536924抑制MCF10A 細(xì)胞中IGF-I刺激的IGF-1R信號(hào)，并阻斷CD8-IGF-1R-MCF10A中基本的IGF-1R活性。MCF10A細(xì)胞與1 μM BMS-536924預(yù)培養(yǎng)完全阻斷IGF-I刺激IGF-1R磷酸化的能力。IGF-I刺激導(dǎo)致ERK1/2，GSK3β，和Akt磷酸化增加。BMS-536924抑制該配體誘導(dǎo)的磷酸化。BMS-536924處理CD8-IGF-1R-MCF10A細(xì)胞劑量依賴性抑制磷酸化作用，0.01 μM 和0.1 μM濃度下部分抑制，1 μM濃度下對(duì)受體完全抑制。磷酸化IGF-1R的最大抑制最早在培養(yǎng)10分鐘后可以觀察到。BMS-536924的加入時(shí)間依賴性抑制起始1小時(shí)的Akt磷酸化。到48小時(shí)，Akt活性被完全阻斷。 BMS-536924處理在一系列癌細(xì)胞系，包括TC32，HT1080/S，SK-LMS-1，H513和CTR細(xì)胞中表現(xiàn)出抗增殖活性。Rh41 和Rh36細(xì)胞系中，pIGF-1R/pIR基于IGF-I/胰島素刺激被活化，而該活化作用被BMS-536924以相同效能被抑制。BMS-536924處理Rh41細(xì)胞，上調(diào)程序性細(xì)胞死亡4 (PDCD4)的表達(dá)，和聚(ADP核糖)聚合酶(PARP) 與caspase-3的裂解。
體內(nèi)研究
BMS-536924以100-300 mpk口服給藥強(qiáng)烈抑制IGR-1R Sal腫瘤模型。在未改造的Colo205人結(jié)腸癌模型中也能觀察到這種功效。BMS-536924口服給藥，一天一次，3個(gè)療程(100-300 mpk)，或一天兩次，1個(gè)療程(50, 100 mpk)在該腫瘤模型中證實(shí)了抗腫瘤活性?？诜咸烟悄褪軠y(cè)試(OGTT)表明100 mpk (b.i.d.)引起葡萄糖負(fù)荷后胰島素水平顯著提高。BMS-536924的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，通過(guò)多聚(乙二醇) 400 和水(80:20 v/v)口服給藥，在小鼠，大鼠，狗，和猴子中測(cè)定。在所有物種中有明顯良好的生物利用度。在嚙齒動(dòng)物中逐漸增加口服劑量，可以觀察到顯著的非線性藥代動(dòng)力學(xué)。 BMS-536924(100mg/kg)處理兩周后，使CD8-IGF-1R-MCF10A細(xì)胞的移植瘤體積減少到76%。70 mg/kg BMS-536924口服給藥顯著抑制(TGBC-1TKB 細(xì)胞)接種的裸鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。BMS-536924上調(diào)移植瘤的細(xì)胞凋亡。治療對(duì)小鼠死亡時(shí)的體重或葡萄糖水平?jīng)]有不良影響，這表明其毒性耐受。