急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: 雌: 4,100 mg/kg、雄: 4,500 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、農(nóng)薬抄録 (2012)) (2) ラットのLD50: ≥ 4,100 mg/kg (EU CLP CLH (2012)、EU EFSA (2008)) (3) ラットのLD50: > 5,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、農(nóng)薬抄録 (2012))
経皮
【分類根拠】 (1) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: > 2,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、EU CLP CLH (2012)、EU EFSA (2008)、農(nóng)薬抄録 (2012))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1) より、1.1 mg/Lで10例中2例の死亡 (雄の2/5例) が認(rèn)められていることから、區(qū)分4とした。 なお、(2) は區(qū)分2の範(fàn)囲內(nèi)だが、全身ばく露により経口及び経皮の影響が考えられ、溶媒として本物質(zhì)が完全に溶解するPEG 400を用いていることからダストエアロゾルのばく露として適切でないと考えられる。また、(1) がより新しいTGで実施されていることから、(2) を參考データとし、(1) のデータを基に分類した。 新たな情報(bào)源の使用により、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットのLC50 (鼻部ばく露、4時(shí)間): > 1.1 mg/L (1.1 mg/Lで10例中2例死亡 (雄: 2/5例)) (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、EU CLP CLH (2012)、EU EFSA (2008)、農(nóng)薬抄録 (2012))
【參考データ等】 (2) ラットのLC50 (全身ばく露、4時(shí)間): 雄: 0.463 mg/L、雌: 0.476 mg/L (溶媒としてPEG400を使用) (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、CLH Report (2011)、農(nóng)薬抄録 (2012))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) EPA OPP 81-5に準(zhǔn)拠したウサギを用いた4時(shí)間閉塞適用による皮膚刺激性試験で、ごく軽度から明らかな紅斑がみられたが、14日までには消失した。適用24/48/72時(shí)間後の平均スコアは0.8であった (RAC Background Document (2012)、農(nóng)薬抄録 (2012))。 (2) ウサギを用いた皮膚刺激性試験で、軽微から軽度の刺激性を示した (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、EU EFSA (2008))。 (3) ウサギを用いた皮膚刺激性試験で、正常皮膚では皮膚反応はみられなかった (農(nóng)薬抄録 (2012))
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分1とした。21日まで角膜混濁等の癥狀が持続したことから、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)のウサギ (n=6) を用いた眼刺激性試験で、スコア1以上3未満の角膜混濁が全例にみられ、適用21日後まで持続した。虹彩への影響は4/6例にみられ、そのうち1例では適用21日後まで持続した。結(jié)膜への影響は全例にみられ、そのうち1例では適用21日後まで持続した (EU CLP CLH (2012)、RAC Background Document (2012)、農(nóng)薬抄録 (2012))。 (2) ウサギを用いた眼刺激性試験で、強(qiáng)い刺激性を示した (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、EU EFSA (2008))。
【參考データ等】 (3) EU-CLP分類でEye Dam. 1 (H318) に分類されている (EU CLP分類 (Access on December 2020))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分1Bとした。細(xì)區(qū)分可能なデータ (2) が確認(rèn)できたため?細(xì)區(qū)分をおこなった。
【根拠データ】 (1) モルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法及びビューラー法) で、純度によりその程度は異なるが、陽(yáng)性反応を示し、感作性を有すると判斷された (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)、EU EFSA (2008)、農(nóng)薬抄録 (2012))。 (2) モルモットを用いた皮膚感作性試験 (ビューラー法、適用濃度 50%) で、陽(yáng)性反応 (陽(yáng)性率 85%) を示し、感作性を有すると判斷された (農(nóng)薬抄録 (2012))。
【參考データ等】 (3) 本物質(zhì)のモルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法、皮內(nèi)投與 10%) で、惹起24時(shí)間後の5/10例 (陽(yáng)性率 50%)、48時(shí)間後の2/10例 (陽(yáng)性率 20%) に皮膚反応がみられ、陽(yáng)性と報(bào)告されている (EU CLP CLH (2012)、農(nóng)薬抄録 (2012))。 (4) 本物質(zhì)のモルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法) で、皮膚反応がみられなかった (EU CLP CLH (2012))。 (5) 本物質(zhì)のモルモットを用いた皮膚感作性試験 ビューラー法、適用濃度 50%) で、本物質(zhì)で惹起を行った9/20例と対照群の1/10例に皮膚反応がみられ、陽(yáng)性 (陽(yáng)性率 35%) であったが、再惹起の結(jié)果、最終的な陽(yáng)性率は5%と報(bào)告されている (EU CLP CLH (2012)、農(nóng)薬抄録 (2012))。 (6) モルモットを用いた皮膚感作性試験 (ビューラー法、適用濃度 100%) で、陰性であった (農(nóng)薬抄録 (2012))。 (7) EU-CLP分類でSkin Sens. 1A (H317) に分類されている (EU CLP分類 (Access on December 2020))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、経口投與したマウス又はチャイニーズハムスターの骨髄細(xì)胞を用いた小核試験において陰性の報(bào)告がある (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (2) in vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞を用いる染色體異常試験、遺伝子突然変異試験、不定期DNA合成試験において陰性の報(bào)告がある (同上)。
発がん性
【分類根拠】 (1)~(3) より區(qū)分2とした。新たな情報(bào)源を用いて検討し分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 國(guó)內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類では、EPAでS (Suggestive Evidence Of Carcinogenicity, But Not Sufficient To Assess Human Carcinogenic Potential) (EPA Annual Cancer Report 2019 (Access on November 2020):2001年分類) に分類されている。 (2) 雌雄のラットに本物質(zhì)を2年間混餌投與した慢性毒性/発がん性併合試験において、雄で甲狀腺ろ胞上皮細(xì)胞腺腫及びろ胞上皮細(xì)胞腺がんの増加傾向、ろ胞上皮細(xì)胞腫瘍の合計(jì)発生頻度の有意な増加が認(rèn)められた。雌では投與に関連した腫瘍性病変の増加は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (3) 雌雄のマウスに本物質(zhì)を2年間混餌投與した2つの発がん性試験において、いずれ試験でも雄で肝細(xì)胞腺腫の発生頻度、並びに肝細(xì)胞腺腫及び腺がんの合計(jì)発生頻度の有意な増加が認(rèn)められた。雌では投與に関連した腫瘍性病変の増加は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(3) より、母動(dòng)物毒性がみられる用量であるが、胎児に重篤な毒性がみられることから區(qū)分1Bとした。なお、新たな情報(bào)源に基づき舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 雌ラットの妊娠6~15日に強(qiáng)制経口投與 (媒體: コーン油) した発生毒性試験において、母動(dòng)物毒性 (泌尿生殖器の汚染、體重増加抑制、摂餌量減少) がみられる用量 (250 mg/kg/day) で胎児に小型胎児、上顎裂、変形口蓋等の外表異常の発生頻度が増加が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (2) 雌ラットの妊娠6~19日に強(qiáng)制経口投與 (媒體: 0.5%CMC-Na水溶液) した発生毒性試験において、母動(dòng)物毒性 (體重増加抑制、摂餌量減少、肝絶対重量増加) がみられる用量 (50 mg/kg/day以上) で胎児に影響がみられ、50 mg/kg/dayで胎児の低體重及び骨格変異(仙椎前椎體數(shù)27、頭蓋骨及び椎弓の不完全骨化及び胸骨分節(jié)の未骨化)、300 mg/kg/dayで生存胎児數(shù)減少及び著床後胚死亡率の上昇が認(rèn)められた。催奇形性は認(rèn)められていない (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (3) 雌ウサギの妊娠6~19日に強(qiáng)制経口投與 (媒體: 1%CMC-Na水溶液) した発生毒性試験において、母動(dòng)物毒性 (4 mg/kg/day以上で流産、肝細(xì)胞肥大、肺水腫又は胸水貯留、7 mg/kg/day以上で摂餌量減少、12 mg/kg/dayで體重増加抑制) がみられる用量で胎児毒性 (4 mg/kg/day以上で著床後胚死亡率の上昇、7 mg/kg/day以上で有意差のない中手骨及び指骨の不完全骨化の増加、12 mg/kg/dayで全胎児死亡、有意差のない頭頂骨の異常及び胸骨分節(jié)の癒合) が認(rèn)められた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。
【參考データ等】 (4) ラットを用いた混餌投與による2世代繁殖試験において、親動(dòng)物毒性として、體重増加抑制、肝絶対及び比重量増加等がみられ、児動(dòng)物に體重増加抑制が認(rèn)められたが、繁殖能に対する影響は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (5) 雌ラットの妊娠6日から授乳20日まで強(qiáng)制経口投與した発達(dá)神経毒性試験において、発達(dá)神経毒性は認(rèn)められなかった (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (6) EU CLP分類ではRepr.2に分類されている (EU CLP分類 (Access on December 2020))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 本物質(zhì)のヒトでの急性ばく露影響に関する報(bào)告はない。実験動(dòng)物では、(1)、(2) より、區(qū)分1 (呼吸器)、(3) より、區(qū)分3 (麻酔作用) とした。なお、新たな情報(bào)源の使用により、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットの4時(shí)間吸入ばく露試験 (全身ばく露) において、雄: 0.304 mg/L、雌: 0.561 mg/L (いずれも區(qū)分1の範(fàn)囲) で自発運(yùn)動(dòng)低下、被毛及び鼻吻の汚れ、呼吸數(shù)減少、眼球白濁、低體重等がみられた。また、死亡動(dòng)物の肉眼的病理?xiàng)蕱摔扦?、鼻汁、肺の充血及び出血、胃?nèi)ガス貯留などがみられ、死因は主に呼吸器系の障害と推定された (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (2) ラットの4時(shí)間吸入ばく露試験 (鼻部ばく露) において、1.1 mg/L (區(qū)分2の範(fàn)囲) で被毛及び鼻吻部の汚れ、呼吸困難、ラッセル音、黃~赤色目脂、眼瞼閉鎖、透明鼻汁、糞尿排泄減少がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019)) (3) ラットの単回経口投與試験において、2,500 mg/kg (區(qū)分2超) 以上で立毛、円背位、異常歩行、嗜眠、四肢蒼白及び下痢、3,200 mg/kg (區(qū)分2超) の雄で運(yùn)動(dòng)失調(diào)、3,200 mg/kg (區(qū)分2超) 以上で呼吸數(shù)減少及び眼瞼下垂、4,000 mg/kg (區(qū)分2超) の雄で振戦、雌で伏臥位及び運(yùn)動(dòng)失調(diào)、5,000 mg/kg (區(qū)分2超) の雄で伏臥位がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。
【參考データ等】 (4) ラットの単回経口投與試験において、5,000 mg/kg (區(qū)分2超) で立毛、下痢がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (5) ラットの単回経口投與試験において、5,000 mg/kg (區(qū)分2超) で運(yùn)動(dòng)能低下、円背位、立毛等がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (6) イヌの単回経口投與試験において、5,000 mg/kg (區(qū)分2超) で、嘔吐、腎皮質(zhì)淡色化、腎表面に浮腫、肝淡色化がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(7) より、區(qū)分1 (肝臓、血液系) とした。新たな情報(bào)を用いて検討した結(jié)果、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ラットを用いた90日間混餌投與試験の結(jié)果、500 ppm (雄/雌: 38/44 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) の雌雄で慢性盲腸炎、雄で軽度の貧血、小葉中心性肝細(xì)胞肥大、肝類洞の慢性炎癥、雌で肺及び子宮の重量増加がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (2) イヌを用いた90日間経口投與試験の結(jié)果、100 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) の雌雄で眼の脈絡(luò)膜壁板の灰色色斑、肝重量増加並びに肝膽管増生、雌でALP増加がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (3) ラットを用いた混餌投與による2年間慢性毒性試験の結(jié)果、100 ppm (雄/雌: 3.9/4.9 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) の雌で軽度の貧血 (ヘマトクリット値、ヘモグロビン、MCHC、赤血球數(shù)の減少) がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (4) ラットを用いた混餌投與による2年間慢性毒性/発がん性併合試験の結(jié)果、100 ppm (雄/雌: 3.82/4.87 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) の雌雄で軽度の貧血 (赤血球容積比、ヘモグロビン、赤血球數(shù)、MCHC及びMCVの減少)、雌で膽管周囲炎、小葉中心性類洞拡張、膵外分泌腺萎縮が、1,000 ppm (雄/雌: 40/53 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) の雌雄で総コレステロール増加、好酸性肝細(xì)胞巣、小葉中心性肝細(xì)胞淡明化及び空胞化 (脂肪)、膽管過形成、膽管周囲炎、肺炎、肺胞上皮の立方上皮化生、雄で小葉中心性類洞拡張、膵外分泌腺萎縮、精巣萎縮及び精子肉芽腫、雌で脫毛 (試験終了時(shí))、小葉中心性肝細(xì)胞壊死、リンパ節(jié)洞組織球癥、膵腺房細(xì)胞空胞化 (脂肪) がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (5) マウスを用いた混餌投與による2年間慢性毒性/発がん性併合試験の結(jié)果、非腫瘍性病変として100 ppm (雄/雌: 10.7/11.7 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上の雌雄で肝褐色色素沈著大食細(xì)胞が、1,000 ppm (雄/雌: 107/117 mg/kg/day、區(qū)分2超) の雌雄で肝肉芽腫形成、中樞神経系白質(zhì)空胞化、雄で 好塩基性及び好酸性肝細(xì)胞巣増加がみられた。當(dāng)該試験でみられた中樞神経系白質(zhì)空胞化について、中樞神経毒性確認(rèn)試験を行った結(jié)果、本物質(zhì)そのものに中樞神経系白質(zhì)空胞化を誘発する作用は確認(rèn)されず、原體混在物 (未同定) が空胞化の主たる原因であることが示唆された (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (6) イヌを用いた1年間慢性毒性試験の結(jié)果、10 mg/kg/day (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上の雌雄で白血球數(shù)及び好中球數(shù)の増加、雌で鼻乾、骨髄球/赤芽球比増加が、50 mg/kg/day (區(qū)分2の範(fàn)囲) の雌雄で流涎、鼻乾、赤血球容積比、ヘモグロビン及び赤血球數(shù)の減少、ALP増加、肝重量増加、中樞神経系白質(zhì)空胞化、雄で総コレステロール増加がみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。 (7) ラットを用いた21日間経皮毒性試験の結(jié)果、10 mg/kg/day (90日換算: 2.3 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上の雄でAST及び総コレステロール増加、小葉中心性肝細(xì)胞肥大、雌で潰瘍を伴う皮膚炎ががみられた (食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2019))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。本有害性クラスの內(nèi)容に変更はない。