加替沙星氟喹諾酮類藥物藥理作用藥效學(xué)藥代動力學(xué)毒理研究適應(yīng)證不良反應(yīng)藥物相互作用注意事項專題中文名稱:加替沙星中文同義詞:1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸;加替沙星(標準品);加替沙星溶液,100PPM;加替沙星/1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸;加替沙星片;加替沙星;1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸英文名稱:1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylicacid英文同義詞:GATIFLOXACIN;1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylicacid;1-CYCLOPROPYL-6-FLUORO-1,4-DIHYDRO-8-METHOXY-7-(3-METHYLPIPERAZIN-1-YL)-4-OXO-3-QUINOLINECARBOXYLICACID;1-CYCLOPROPYL-6-FLUORO-1,4-DIHYDROXY-8-METHOXY-7-(3-METHYL-1-PIPERAZINYL)-4-OXO-3-QUINOLINECARBOXYLICACID;GatifloxacinAPI;Gatiquin;1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylicacid;AM1155;BMS206584-01;PD135432;AM1155;BMS206584-01;PD135432;AM-1155;PD-135432CAS號:112811-59-3分子式:C19H22FN3O4分子量:375.39EINECS號:664-293-2相關(guān)類別:分析標準品;喹諾酮類;其它試劑;原料藥;中間體;醫(yī)藥原料藥;Gatiflo,TequinandZymar;醫(yī)藥原料;Pharmaceuticalintermediates;小分子抑制劑;抗病毒抗感染類;抗生素類;化合物：原料藥;醫(yī)藥化工類;化學(xué)試劑;醫(yī)藥獸藥;原料中間體-原料藥;化工原料;API;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;API'sMol文件:112811-59-3.mol加替沙星性質(zhì)熔點162°C沸點607.8±55.0°C(Predicted)密度1.386±0.06g/cm3(Predicted)儲存條件Storeat0-5°C酸度系數(shù)(pKa)6.43±0.50(Predicted)形態(tài)Whitetoyellowcrystallinepowder.CAS數(shù)據(jù)庫112811-59-3(CASDataBaseReference)加替沙星用途與合成方法氟喹諾酮類藥物加替沙星是第四代氟喹諾酮類藥物，屬于8-甲氧氟喹諾酮類外消旋化合物，具有廣譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物和活性,由日本杏林制藥株式會社首次研制成功，其R-和S-對映體抗菌活性相同，通過抑制細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV，從而抑制細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程而起作用，對多種細菌都有強大的抗菌能效力，對于呼吸系統(tǒng)感染和生殖系統(tǒng)感染有較好的療效，是近年來增長迅速的"呼吸氟喹諾酮"類藥物的代表之一。臨床主要用于治療由敏感病原體所致的各種輕、中度感染性疾病，包括：慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性鼻竇炎、社區(qū)獲得性肺炎、單純性尿路感染（膀胱炎）和復(fù)雜性尿路感染、膀胱炎、急性腎盂腎炎以及由奈瑟淋球菌引起的尿道、宮頸、直腸感染。體外聯(lián)合抗菌實驗表明，加替沙星與氨基糖苷類抗生素合用時對葡萄球菌、腸球菌、大腸肝菌呈相加作用，與磷霉素合用對葡萄球菌、傷寒桿菌呈協(xié)同作用。加替沙星適用于治療下列敏感菌引起的眼結(jié)膜炎；葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、棒狀桿菌屬、布蘭氏卡他菌、假單孢菌屬、嗜血桿菌（流感桿菌、結(jié)膜炎嗜血桿菌、摩拉克氏菌屬、變形桿菌屬、不動桿菌屬、厭氧菌屬）。加替沙星對以下微生物的大多婁菌株具有抗菌活性：1、革蘭氏陽性菌:金黃色葡萄球菌（僅限于對甲氧西林敏感的菌株）、肺炎鏈球菌（對青霉素敏感的菌株）。2、革蘭氏陰性菌:大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形桿菌。3、其他微生物：肺炎衣原體、嗜肺性軍團桿菌、肺炎支原體。藥理作用喹諾酮類抗菌劑對革蘭陽性和陰性菌均有較強藥效，被廣泛用于治療各種細菌感染。但目前臨床使用的喹諾酮類藥物常具有光毒性，并對胚胎和嬰幼兒的生長發(fā)育有一定不良影響。加替沙星雖然也是氟喹諾酮類抗菌藥，但其具有光毒性較小的特點，而且因其對細菌的拓撲異構(gòu)酶(topoisomerase)的選擇性較高，對人細胞毒性較小，所以對生殖和對兒童的毒副作用也較小。加替沙星對需氧G+球菌、厭氧菌及肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原的作用較此前氟喹諾酮類增強。對嗜麥芽窄食單胞菌的作用優(yōu)于環(huán)丙沙星。用于敏感細菌或其他病原微生物所致的感染。藥效學(xué)已知在細菌和人類細胞中均含有Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶，而且是細胞生長的必需酶系。經(jīng)實驗表明，大多數(shù)喹諾酮類抗菌劑對大腸桿菌和金葡菌的Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶系家族中的2個重要成員——拓撲異構(gòu)酶Ⅳ和DNA旋轉(zhuǎn)酶(gyrase)有抑制作用，同時對人類細胞的Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶如拓撲異構(gòu)酶Ⅱ也有抑制活性。這使得藥物在抑菌時也抑制了人體細胞的正常生長，造成對人體的毒副反應(yīng)。而加替沙星的特點是對細菌拓撲異構(gòu)酶的選擇更高，如對金葡菌拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的IC50為13.8μg/ml；對大腸桿菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的IC50則達0.109μg/ml；對人類Hela細胞拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的IC50則達265μg/ml。另外，加替沙星對糞腸球菌、金葡菌、表皮鏈球菌的抑菌能力明顯高于曲伐沙星(trovafloxin)和蘇帕沙星(sparfloxin)；對革蘭陽性菌分離菌株，包括對大多數(shù)氟喹諾酮類藥物耐藥的菌株有很好的抗菌活性。加替沙星與一些抗菌劑、抗生素對351種厭氧菌的半數(shù)抑菌濃度(MIC50)及90%抑菌濃度(MIC90)數(shù)據(jù)見下圖。圖1為加替沙星與其他抗菌藥藥效比較。由此可見，在幾個喹諾酮類藥物中，加替沙星的抗菌活性是最高的。藥代動力學(xué)文獻資料：加替沙星靜脈滴注約1小時左右達加替沙星血藥濃度(Cmax)。在推薦劑量范圍內(nèi)加替沙星血藥峰濃度(Cmax)和藥時曲線下面積(AUC)隨劑量成比例增加。靜脈滴注本品200mg至800mg，每天一次，連續(xù)14天，加替沙星的藥代動力學(xué)呈線性和非時間依賴性，并在第3天時可達血藥穩(wěn)態(tài)濃度。400mg每天一次靜脈注射的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度峰值和谷值分別約為4.6mg/L和0.4mg/L。加替沙星片口服與本品靜脈注射生物等效，口服的絕對生物利用度約為96%，且靜脈注射后1小時的藥動學(xué)與口服同等劑量片劑相同，提示靜脈注射和口服兩種途徑可交替使用。加替沙星蛋白結(jié)合率約為20%，與濃度無關(guān)。加替沙星廣泛分布于組織和體液中。唾液中藥物濃度與血漿濃度相近，而在膽汁、肺泡巨噬細胞、肺實質(zhì)、肺表皮細胞層、支氣管黏膜、竇黏膜、陰道、宮頸、前列腺液、精液等靶組織的藥物濃度高于血漿濃度。加替沙星無酶誘導(dǎo)作用，不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內(nèi)代謝極低，主要以原形經(jīng)腎臟排出。加替沙星靜脈注射后48小時，藥物原形在尿中的回收率達70%以上，而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中的濃度不足攝入量的1%，加替沙星平均血漿消除半衰期7～14小時。加替沙星口服或靜脈注射后，糞便中加替沙星的原藥回收率約5%，提示加替沙星也可經(jīng)膽道和腸道排出。毒理研究遺傳毒性：Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用，但是體外對沙門氏菌株TA102有致突變作用。中國倉鼠V79細胞的基因突變和中國倉鼠CHL/IU細胞的遺傳學(xué)試驗結(jié)果均為陽性。類似的結(jié)果在其他喹諾酮類的藥物也可見，這可能是由高濃度下本品對真核生物的Ⅱ型DNA拓撲異構(gòu)酶的抑制作用所致。本品經(jīng)口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經(jīng)口給藥的細胞遺傳學(xué)試驗、大鼠經(jīng)口給藥的DNA修復(fù)試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予劑量高達200mg/kg(以每天全身暴露量[AUC]計，與人推薦劑量等效)，對大鼠生育力和生殖無不良反應(yīng)。大鼠和家兔經(jīng)口給予劑量分別達150mg/kg和50mg/kg(以AUC計，約為臨床上人體推薦劑量的0.7和1.9倍)，未見有致畸胎作用。但是，大鼠在器官形成期，經(jīng)口或靜脈給予劑量分別達200mg/kg和60mg/kg可引起胎仔骨骼畸形；經(jīng)口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時，可引起胎仔骨骼骨化延遲，包括出現(xiàn)波形肋骨。提示在此劑量下，有輕度的胎仔毒性。此毒性在其他的喹諾酮類藥物也可見。大鼠在妊娠后期的最初階段經(jīng)口給藥劑量達200mg/kg，并持續(xù)給藥至哺乳期，可見后期的植入后胚胎丟失增加和新生仔鼠和圍產(chǎn)期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)提示了本品的胎仔毒性。致癌性：B6C3F1小鼠經(jīng)摻食給藥18月，雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg(以AUC計，約為臨床上人體推薦劑量下的0.13和0.18倍)；Fischer344大鼠經(jīng)摻食給藥2年，雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計，約為人體推薦劑量的0.81和0.36倍)，結(jié)果均未提示本品有促進腫瘤生長的作用，但是雄性動物當(dāng)劑量達100mg/kg(以AUC計，約為人體推薦劑量的0.74倍)時，與對照組相比，可增加巨粒細胞淋巴(LGL)白血病的發(fā)病率，盡管這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍，但是并不能認為雄性動物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會影響到本品臨床用藥的安全性。本信息由Chemicalbook的瑤瑤編輯。適應(yīng)證用于治療敏感菌株引起的中度以上的下列感染性疾?。郝灾夤苎准毙园l(fā)作：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌或金黃色葡萄球菌所致。急性竇炎：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等所致。社區(qū)獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、嗜肺衣原體、嗜肺支原體或嗜肺軍團菌等所致。單純性或復(fù)雜性泌尿道感染(膀胱炎)：由大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等所致。腎盂腎炎：由大腸埃希氏菌等所致。單純性尿道和宮頸淋?。河赡紊芮蚓隆Ｅ约毙詥渭冃灾蹦c感染：由奈瑟淋球菌所致。在治療之前，為了分離鑒定致病微生物及確定其對加替沙星的敏感性，應(yīng)做適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)和敏感性試驗。但在獲得細菌檢查結(jié)果之前即可開始本品治療。得到細菌學(xué)檢查結(jié)果后，可以繼續(xù)合適的治療。不良反應(yīng)臨床試驗中所見不良反應(yīng)多屬輕度，主要見于靜脈給藥局部和胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)，包括靜脈炎、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛及眩暈等。其他少見的臨床相關(guān)不良事件包括全身反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、背痛、胸痛、虛弱及面部水腫。心血管系統(tǒng)：高血壓、心悸。消化系統(tǒng)：腹痛、便秘、消化不良、舌炎、念珠菌性口腔炎、口腔炎、口腔潰瘍、嘔吐、食欲不振、胃炎及胃腸脹氣。代謝與營養(yǎng)系統(tǒng)：外周水腫、高血糖及口渴。骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、下肢痛性痙攣。神經(jīng)系統(tǒng)：多夢、失眠、感覺異常、震顫、血管擴張、眩暈、激動、焦慮、混亂及緊張。呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、咽炎。皮膚及皮膚軟組織：皮疹、出汗、皮膚干燥及瘙癢。特殊感官：視覺異常、味覺異常、耳鳴。泌尿生殖系統(tǒng)：排尿困難。而罕見的相關(guān)不良事件有：思維異常、不能耐受酒精、關(guān)節(jié)炎、虛弱、哮喘(支氣管痙攣)、共濟失調(diào)、骨痛、心動過緩、胸痛、唇炎、結(jié)腸炎、意識模糊、驚厥、紫紺、人格解體、抑郁、糖尿病、吞咽困難、耳痛、淤斑、水腫、鼻衄、欣快感、眼痛、光敏感性、全身水腫、胃腸出血、牙齦炎、口臭、幻覺、嘔血、血尿、敵意、感覺過敏、高血糖、肌張力增加、過度通氣、低血糖、淋巴結(jié)病、斑丘疹、子宮出血、偏頭痛、口腔水腫、肌痛、肌無力、頸痛、驚慌、妄想狂、嗅覺倒錯、畏光、假膜性腸炎、精神病、上瞼下垂、直腸出血、緊張、胸骨下胸痛、心動過速、味覺喪失、舌腫、皰疹等。實驗室檢查異常改變發(fā)生率低，包括：白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白下降、ALT或AST增高，以及堿性磷酸酶、總膽紅素、血糖、血清淀粉酶和電解質(zhì)紊亂等。藥物相互作用1、丙磺舒可抑制本藥自腎小管分泌排出，從而增加其血藥濃度。2、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀和抽搐的危險。3、與地高辛同用，未見加替沙星藥代動力學(xué)發(fā)生明顯改變，但在部分受試者發(fā)現(xiàn)地高辛血藥濃度升高。故應(yīng)監(jiān)測服用地高辛患者的地高辛毒性反應(yīng)的癥狀和體征。對表現(xiàn)出毒性癥狀和體征的患者，應(yīng)測定地高辛的血藥濃度，并適當(dāng)調(diào)整地高辛劑量。但不推薦事先調(diào)整兩藥劑量。圖2為加替沙星藥物配伍表。注意事項1，加替沙星與其他喹諾酮類藥物類似，可使心電圖Q-T間期延長。Q-T間期延長、低血鉀或急性心肌缺血患者應(yīng)避免使用本品。本品不宜與ⅠA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)及Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物合用；正在使用可引起心電圖Q-T間期延長藥物(如西沙比利、紅霉素、三環(huán)類抗抑郁藥)的患者慎用本品。2，喹諾酮類藥物可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如緊張、激動、失眠、焦慮、噩夢、顱內(nèi)壓增高等。對患有或疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的患者，如嚴重腦動脈粥樣硬化、癲癇或存在癲癇發(fā)作因素等，應(yīng)慎用本品。本品可能會引起眩暈和輕度頭痛，從事駕駛汽車等機械作業(yè)或從事其他需要精神神經(jīng)系統(tǒng)警覺或協(xié)調(diào)活動的患者應(yīng)慎用。此外，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激癥狀和抽搐發(fā)生的危險性。3，與其他喹諾酮藥物一樣，已見癥狀性高血糖和低血糖的報道，通常發(fā)生于合用口服降糖藥(如優(yōu)降糖)或使用胰島素的糖尿病患者。這些病人使用本品時應(yīng)注意監(jiān)測血糖。如發(fā)生血糖異常改變，應(yīng)立即停藥并就診。4，喹諾酮類藥物有時可引起嚴重的甚至致命的過敏反應(yīng)。對首次發(fā)現(xiàn)皮疹或者其他過敏反應(yīng)時，應(yīng)立即停用本品。嚴重過敏反應(yīng)發(fā)生時，可根據(jù)臨床需要用腎上腺素或其他復(fù)蘇方法治療，包括吸氧、輸液、抗組胺藥、皮質(zhì)激素、升壓類藥物以及氣道管理等。5，有報道接受包括本品在內(nèi)的幾乎所有的抗菌藥物治療后可能發(fā)生輕度至致命性假膜性腸炎。因此，對使用任何抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的病人應(yīng)考慮這一診斷。假膜性腸炎的診斷成立后，即應(yīng)開始治療。輕度患者停用抗菌藥物后即可恢復(fù)；中、重度患者，則應(yīng)酌情補充液體、電解質(zhì)，并針對艱難梭菌性腸炎抗菌治療。6，本品必須采用無菌方法稀釋和配制。在稀釋和使用前必須查看有無顆粒狀內(nèi)容物，一旦發(fā)現(xiàn)肉眼可見的顆粒狀物則應(yīng)棄去不用。本品僅供單次使用，故配制后未用完部分應(yīng)棄去。嚴禁將其他制劑加入含本品的瓶中靜脈滴注，也不可將其他靜脈制劑與本品經(jīng)同一靜脈輸液通道使用。7，本品在配制供靜脈滴注用每毫升2毫克濃度的靜脈滴注液時，為保證滴注液與血漿滲透壓等張，不宜采用普通注射用水。8，本品靜脈滴注時間不少于60分鐘，嚴禁快速靜脈滴注或肌內(nèi)、鞘內(nèi)、腹腔內(nèi)或皮下用藥。