中文名稱:

達托霉素

中文同義詞:

達托霉素;達妥霉素;達帕托霉素;達托霉素原料;達托霉素-D5;達托霉素(標準品);達托霉素 (達妥霉素、達帕托霉素);達托霉素 1G

英文名稱:

Daptomycin

達托霉素 用途與合成方法

抗生素

達托霉素是自鏈霉菌(S.reseosporus)發(fā)酵液中提取得到一種全新結構的環(huán)脂肽類抗生素，20世紀80年代由美國禮來公司發(fā)現(xiàn)，1997年由Cubist制藥公司研發(fā)成功，它不僅具有新穎的化學結構，而且其作用模式也與任何一個已獲批準的抗生素都不同：它通過擾亂細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成，改變細胞質膜的性質，能在多個方面破壞細菌細胞膜功能，并迅速殺死革蘭氏陽性菌。達托霉素除了能作用于大多數(shù)臨床相關革蘭氏陽性菌外，更重要的是它在體外對已呈現(xiàn)甲氧西林(methicillin)、萬古霉素和利奈唑烷等耐藥性質的分離菌株具有強力活性，這個特性對于危重感染患者具有非常重要的臨床意義。
2003年9月美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準達托霉素用于嚴重皮膚感染的治療，2006年3月批準用于感染性疾病。
2006年1月獲歐盟委員會批準用于治療由某些革蘭陽性菌所致復雜性皮膚和軟組織感染。
2007年9月6日Cubist制藥公司宣布，歐盟已經(jīng)批準其抗菌藥物注射用達托霉素（daptomycin for injection，Cubicin）用于治療金黃色葡球菌所致右心感染性心內(nèi)膜炎以及與右心感染性心內(nèi)膜炎或復雜性皮膚和軟組織感染相關的金黃色葡球菌菌血癥。
2010年7月29日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息，就診療過程中使用靜脈內(nèi)注射藥物達托霉素（daptomycin，Cubist制藥公司生產(chǎn)，商品名Cubicin）可能引起嗜酸細胞性肺炎的問題提醒患者以及醫(yī)療專業(yè)人員。嗜酸細胞性肺炎是一種罕見且非常嚴重的疾病，其癥狀主要包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促以及呼吸困難。
達托霉素的別名為達妥霉素。

抑菌作用

研究表明，達托霉素的抗菌譜活性與萬古霉素比較相似，主要是對革蘭陽性球菌有很強的抑菌作用，如對葡萄球菌spp 的MIC=0.125～0.5 μg/ml，對革蘭菌spp的 MIC=0.06～0.5μg/ml，對腸球菌的MIC= 0.25～2.0 μg/ml。達托霉素對革蘭陽性厭氧菌也有廣譜的抗菌活性，對消化鏈球菌spp. 的MIC=0.12μg/ml，對梭菌spp.MIC=0.5 μg/ml，對乳桿菌spp.MIC=1 μg/ml。
達托霉素對于各種抗生素的耐藥菌都有很好的抑菌活性，如對耐甲氨西林金葡萄菌 (MRSA)的MIC=0.06～0.5 μg/ml，對耐甲氧西林表葡萄菌的MIC=0.0625～1 μg/ml，對耐苯唑西林的表葡萄菌的MIC=0.12～0.5 μg/ml，對高度耐氨基糖甙類抗生素的腸球菌的MIC=2.5μg/ml，對GmrBIa-腸球菌的MIC =0.5～1 μg/ml，對糖肽類抗生素耐藥腸球菌的MIC=1～2 μg/ml。

毒理學

根據(jù)美國禮來制藥實驗室提供的數(shù)據(jù)顯示，達托霉素是一種比較安全、低毒的抗生素。小鼠的LD50＝142～159 mg/kg(狗200 mg/kg)，無致死，可導致體重下降，食欲減退，猴的LD50=25～200 mg/kg。主要癥狀是昏睡、肌無力、共濟失調、肌酐磷酸激酶提高，皮膚和眼睛接觸后有輕微刺激。以25～125 mg/kg不同劑量對小鼠給藥(靜脈注射)一個月，各劑量組均出現(xiàn)腎皮層管狀表皮和骨骼肌的退化，在150 mg/kg劑量組中還出現(xiàn)了坐骨神經(jīng)退化現(xiàn)象，但不影響生育能力，無致畸作用。6個月的慢性毒性實驗中，給狗靜脈注射達托霉素，劑量分別為2，10，40 mg/(kg· d)，只有40 mg/(kg·d)劑量組的狗表現(xiàn)出膝跳反應喪失和中度神經(jīng)軸突退化及輕微神經(jīng)傳遞速度遞減，但停藥2周后功能可恢復正常，一次給藥2.0mg/kg對人肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)無影響。

藥代動力學

健康志愿受試者一次給藥 (靜脈注射)0.5～6.0 mg/kg的6個不同劑量和1.0 mg/kg14C標記的達托霉素，結果表明達托霉素在體內(nèi)的t1/2較長(t1/2＝6～8 h)，分布容積(V=0.1～0.2 L/kg)較小，腎清除率CLr＝0.17～0.2 ml/(min·kg)。達托霉素在血液中基本以非代謝的原藥形式存在，腎臟為主要的代謝器官，78%左右的達托霉素從尿中排出體外，在尿中存在達托霉素的代謝產(chǎn)物，達托霉素在體內(nèi)的分布情況尚不完全清楚.敗血癥和心內(nèi)膜炎患者每隔12 h靜脈注射達托霉素3mg/kg，與健康自愿者相比，血峰濃度(cmax)平均為35.45，比健康人偏低，穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss＝0.21)增大，而且清除率(CL)也提高了22%。

體內(nèi)活性和臨床應用

本品主要應用于治療由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌所致的心內(nèi)膜炎、敗血癥、腹膜炎和尿路感染等疾病，尤其是各種耐藥株所引起的心內(nèi)膜炎。動物實驗表明，使用達托霉素治療由MRSA或其他耐藥株所引起的心內(nèi)膜炎、腹膜炎、肺炎、髓炎等疾病，其效果均優(yōu)于或等于萬古霉素，而且達托霉素在體內(nèi)t1/2長，毒副作用較小，因此具有相當大的臨床應用價值。在1990年10月報道了首例達托霉素對由金葡菌耐藥株引起的心內(nèi)膜炎治療失敗，分析其原因估計是達托霉素和蛋白質的高親和力(90%)、給藥劑量低及病人的藥代動力學參數(shù)與健康人不同，達托霉素的藥理學和臨床應用的深入研究尚在繼續(xù)中。

耐藥性

達托霉素耐藥株出現(xiàn)的機率低，耐藥性不強，從肺炎鏈球菌、腸球菌、葡萄球菌中，體外篩選達托霉素的耐藥株，肺炎鏈球菌耐藥株的發(fā)生機率最高，為1.2×10-6(16MIC)，金葡萄耐藥株的發(fā)生率最低，為7.0×10-9(8MIC)，一般MIC提高8～32倍。用不含抗生素的培養(yǎng)基傳代三次，耐藥性下降至1/2～1/4，在兔心內(nèi)膜炎模型中，達托霉素治療后，13%的兔子產(chǎn)生達托霉素耐藥性金葡萄菌，但耐藥性減弱，這說明達托霉素耐藥性的穩(wěn)定可能涉及多點突變。

藥物相互作用

達托霉素與奈替米顯、阿米卡星、亞胺培南、磷霉素聯(lián)用時，有協(xié)同作用，可以提高抗菌活性，與替考拉寧、萬古霉素聯(lián)用時對Sma GmrBla-腸球菌有很好的抗菌活性，達托霉素與慶大霉素聯(lián)用對耐糖肽類抗生素的糞鏈球菌也有協(xié)同作用。這在動物模型中已得到證實。達托霉素與妥布霉素聯(lián)合治療時，可以減輕妥布霉素的腎毒性，這一點與萬古霉素正好相反。

用途 

醫(yī)藥中間體，用于治療由一些革蘭氏陽性敏感菌株引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結構感染