雙氫青蒿素抑制葡萄糖攝取并與糖酵解抑制劑配合誘導(dǎo)非小細胞肺癌細胞凋亡。

盡管非小細胞肺癌 （NSCLC） 的治療最近取得了進展，但對 NSCLC 的化療效果仍不令人滿意。先前的研究表明，草藥抗瘧藥雙氫青蒿素 （DHA） 對多種人類腫瘤具有細胞毒性。
方法和結(jié)果：
在這里，我們發(fā)現(xiàn) DHA 降低細胞活力和集落形成，誘導(dǎo) A549 和 PC-9 細胞凋亡。此外，我們首次揭示了 DHA 抑制 NSCLC 細胞的葡萄糖攝取。此外，DHA 減弱了糖酵解代謝，包括抑制 ATP 和乳酸的產(chǎn)生。因此，我們證明 NSCLC 細胞中的 DHA 處理消除了 S6 核糖體蛋白和雷帕霉素機制靶標(biāo) （mTOR） 的磷酸化形式以及 GLUT1 水平。此外，高表達 Rheb 對 mTOR 激活的上調(diào)增加了 DHA 抑制的糖酵解代謝水平和細胞活力。這些結(jié)果表明，DHA 抑制的糖酵解代謝可能與 mTOR 激活和 GLUT1 表達有關(guān)。此外，我們發(fā)現(xiàn) GLUT1 過表達顯著減弱了 DHA 觸發(fā)的 NSCLC 細胞凋亡。值得注意的是，DHA 與 2-脫氧-D-葡萄糖 （2DG，一種糖酵解抑制劑） 協(xié)同作用，以降低 A549 和 PC-9 細胞的細胞活力并增加細胞凋亡。然而，這兩種化合物的組合對正常肺成纖維細胞系 WI-38 細胞的毒性最小。更重要的是，2DG 協(xié)同增強 DHA 誘導(dǎo)的 caspase-9、-8 和 -3 的激活，以及細胞質(zhì)的細胞色素 c 和 AIF 水平。然而，2DG 未能增加 DHA 引發(fā)的活性氧 （ROS） 水平。
結(jié)論：
總體而言，上述數(shù)據(jù)表明 DHA 加 2DG 誘導(dǎo)的細胞凋亡參與 NSCLC 細胞的外源性和內(nèi)源性凋亡途徑。

雙氫青蒿素在體外和體內(nèi)對表達瘤病毒的上皮細胞具有細胞毒性。

幾乎所有宮頸癌的病因都歸因于人瘤病毒 （HPV） 感染，針對 HPV 感染細胞的藥物治療將具有很大的醫(yī)療益處。由于許多腫瘤細胞（包括宮頸癌細胞）過表達轉(zhuǎn)鐵蛋白受體以增加其鐵攝取，我們假設(shè)鐵依賴性抗瘧藥（如青蒿素）可能被證明可用于治療 HPV 感染或轉(zhuǎn)化的細胞。
方法和結(jié)果：
我們測試了三種不同的青蒿素化合物，發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素 （DHA） 和青蒿琥酯在體外對 HPV 永生化和轉(zhuǎn)化的宮頸細胞表現(xiàn)出很強的細胞毒作用，對正常宮頸上皮細胞幾乎沒有影響。DHA 誘導(dǎo)的細胞死亡涉及線粒體 caspase 通路的激活，導(dǎo)致細胞凋亡。細胞凋亡是 p53 非依賴性的，不是藥物誘導(dǎo)的病毒癌基因表達降低的結(jié)果。由于其選擇性細胞毒性、疏水性和已知的穿透上皮表面的能力，我們假設(shè) DHA 可能有助于粘膜瘤病毒病變的局部治療。為了檢驗這一假設(shè)，我們將 DHA 應(yīng)用于受到犬口腔瘤病毒攻擊的狗的口腔粘膜。雖然只是間歇性地應(yīng)用，但 DHA 強烈抑制了病毒誘導(dǎo)的腫瘤形成。有趣的是，DHA 處理的腫瘤陰性狗產(chǎn)生了針對病毒 L1 衣殼蛋白的抗體，這表明 DHA 抑制了腫瘤生長，但沒有抑制瘤病毒的早期復(fù)制。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)表明，DHA 和其他青蒿素衍生物可能有助于局部治療上皮瘤病毒病變，包括已進展為腫瘤狀態(tài)的病變。