DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶 (DNMT) 是用于藥理學操作的關(guān)鍵表觀遺傳酶,用于癌癥重編程。在過去的幾年中,已經(jīng)實施了多種策略來挖掘靶向DNMT的表觀遺傳化合物。方法和結(jié)果:鑒于化學信息學的新興概念,分子對接和模擬研究已被用于加速DNMT抑制劑的開發(fā)。在迄今為止已知的 DNMT 抑制劑中,表沒食子菌素-3-沒食子酸酯 (EGCG) 被確定可有效降低 DNMT 活性。然而,EGCG對其他疾病和可變靶酶的廣泛譜存在一些局限性。有鑒于此,在DNMTs的S-Adnosyl-L-homocysteine(SAH)結(jié)合口袋中篩選了32種EGCG類似物,并獲得了原花青素B2-3,3'-二-O-沒食子酸酯(Procyanidin B2)作為具有藥用相關(guān)化學空間的有效抑制劑。此外,體外分析表明,原花青素 B2 在 IC50 處減弱 DNMT 活性的效率為 6.88±0.647 μM,并隨后增強了 DNMT 靶基因 E-cadherin、Maspin 和 BRCA1 的表達。結(jié)論:此外,原花青素B2對三陰性乳腺癌細胞對正常細胞的毒性特性為臨床前試驗和癌癥治療提供了見解。
用細菌LPS刺激巨噬細胞會觸發(fā)炎癥小體活化,導致促炎性IL-1β細胞因子成熟和分泌。IL-1β 是包括 2 型糖尿病在內(nèi)的許多疾病病理的基礎(chǔ)。因此,通過生物活性食物化合物(如原花青素)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)是促進體內(nèi)平衡的有力工具。方法和結(jié)果:為了確定原花青素 B2 在炎癥小體激活中的作用,LPS 引發(fā)的 THP-1 巨噬細胞補充或不添加原花青素 B2。對COX2、iNOS、p65、NLRP3和IL-1β進行蛋白質(zhì)印跡分析,然后進行p65超位移測定、體內(nèi)半胱天冬酶-1活化測定以及NO、IL-1β和IL-6測定。原花青素 B2 介導的炎癥小體激活抑制包括通過抑制 p65 核表達和 DNA 結(jié)合使 NF-κB 信號通路失活,這是炎癥小體前體轉(zhuǎn)錄所需的第一階段,導致靶基因(如 COX2、iNOS 和 IL-6 和 NO 的產(chǎn)生)的轉(zhuǎn)錄抑制。此外,原花青素 B2 減少 NLRP3 和前 IL-1β 細胞質(zhì)池,限制炎癥小體激活的成分并阻礙炎癥小體組裝和半胱天冬酶-1 激活,并最終分泌活性 IL-1β。結(jié)論:本研究提供了第一個證據(jù),證明原花青素 B2 在 LPS 誘導的人巨噬細胞急性炎癥期間抑制炎癥小體活化和 IL-1β 分泌。
原花青素 B2(表兒茶素-(4beta-8)-表兒茶素)存在于葡萄籽、蘋果和可可豆中,具有抗氧化特性。我們研究了原花青素 B2 對人類培養(yǎng)細胞和分離 DNA 中氧化 DNA 損傷的預(yù)防作用機制。方法和結(jié)果:原花青素B2抑制了用H2O2生成系統(tǒng)處理的人白血病細胞系HL-60中8-氧代-7,8-二氫-2'-脫氧鳥苷(8-oxodG)的形成。相反,高濃度的原花青素 B2 增加了 HL-60 細胞中 8-氧代 G 的形成。犢牛胸腺DNA的實驗還表明,原花青素B2減少了Fe(II)/H2O2對8-氧代G的形成,而原花青素B2在Cu(II)存在下誘導了DNA損傷,而H2O2則廣泛增強了原花青素B2的形成。利用 3,3,5,5-四甲基-1-吡咯啉-N-氧化物 (M4PO) 的電子自旋共振自旋捕獲研究表明,原花青素 B2 降低了 H2O2 和 Fe(II) 的 M4PO-OH 信號,而原花青素 B2 增強了 H2O2 和 Cu(II) 的信號。作為一種抗氧化機制,紫外可見光譜顯示原花青素B2在等效濃度下螯合Fe(II)。作為一種促氧化特性,我們使用從人類癌癥相關(guān)基因中獲得的 32P 標記的 DNA 片段檢查了原花青素 B2 誘導的 DNA 損傷。結(jié)論:我們的研究結(jié)果提出了原花青素B2通過與H2O2和金屬離子相互作用而發(fā)揮抗氧化和促氧化特性的可能性。
非酶促蛋白糖基化和由此產(chǎn)生的晚期糖基化終產(chǎn)物 (AGE) 的積累與糖尿病并發(fā)癥(包括糖尿病腎病 (DN)的發(fā)病機制有關(guān)。早些時候,我們將原花青素-B2(PCB2)表征為肉桂(Cinnamomum zeylanicum)的活性成分,可在體外抑制AGE的形成。方法和結(jié)果:在這項研究中,我們研究了富含 PCB2 的肉桂組分在體內(nèi)預(yù)防 AGE 積累和改善糖尿病大鼠腎臟變化的潛力。鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠在飲食中喂食3%肉桂或0.002%PCB2組分12周。在實驗結(jié)束時對血液和尿液進行生化分析。通過免疫組化、免疫印跡和 qRT-PCR 評估作為腎功能指標的腎小球標志物。在糖尿病大鼠中補充肉桂和多氯聯(lián)苯2組分可防止糖基化介導的RBC-IgG交聯(lián)和糖尿病大鼠HbA1c積累。肉桂和多氯聯(lián)苯2組分還抑制了N-羧甲基賴氨酸(CML)的積累,CML是糖尿病腎臟中一個突出的AGE。有趣的是,肉桂及其 PCB2 組分阻止了 AGE 介導的腎小球足細胞蛋白表達缺失;腎素和Podocin。肉桂和多氯聯(lián)苯2組分抑制AGE改善了糖尿病介導的大鼠腎功能不全,尿白蛋白和肌酐降低證明了這一點。結(jié)論:肉桂多氯聯(lián)苯2抑制了糖尿病大鼠腎臟AGE的積累,改善了AGE介導的DN發(fā)病機制。
原花青素是水果和紅酒中常見的多酚中的黃烷醇。最近的研究表明,原花青素具有潛在的抗炎活性。然而,潛在的機制仍有待了解。炎癥小體是由前半胱天冬酶和模式識別受體 (PRR) 組成的多蛋白復(fù)合物,例如 NOD 樣受體家族、含有 3 的 pyrin 結(jié)構(gòu)域 (NLRP3)。方法和結(jié)果:由于NLRP3炎癥小體的異常激活與糖尿病、動脈粥樣硬化和關(guān)節(jié)炎等促炎性疾病的發(fā)病機制有關(guān),我們旨在研究原花青素B2(PCB2)作為分布最廣泛的天然原花青素,是否抑制內(nèi)皮細胞(ECs)中NLRP3炎癥小體的激活。 我們發(fā)現(xiàn),在人臍靜脈ECs(HUVECs)中,PCB2顯著抑制NLRP3炎癥小體的激活,并抑制隨后的caspase-1激活和白細胞介素(IL)-1β分泌,以響應(yīng)脂多糖(LPS)。PCB2負調(diào)控NLRP3的基因表達。此外,PCB2 減弱了 LPS 誘導的活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生和激活蛋白-1 (AP-1) 的轉(zhuǎn)錄活性??傊?,我們首次證明了原花青素 B2 通過抑制 EC 中的 AP-1 通路來抑制 NLRP3 炎癥小體激活。結(jié)論:這些結(jié)果表明了一種新的機制,通過這種機制,原花青素等天然纖維發(fā)揮其血管保護作用。
原花青素 B2 (PB2) 是一種天然存在的類黃酮,廣泛存在于可可、紅葡萄酒和葡萄汁中。最近的研究表明,PB2可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性細胞防御來防止結(jié)腸細胞中的氧化應(yīng)激和化學誘導的損傷。然而,這種保護的確切機制尚不完全清楚。在此,我們研究了 PB2 對與腸道保護相關(guān)的主要抗氧化/解毒酶之一谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 P1 (GSTP1) 表達的影響,以及所涉及的分子機制。方法與結(jié)果:用PB2處理不同時間和酶活性的人結(jié)腸Caco-2細胞,評估GSTP1的mRNA和蛋白水平。還研究了轉(zhuǎn)錄因子 NF-紅細胞 2 相關(guān)因子 (Nrf2) 的核易位和細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)核心特定蛋白的磷酸化狀態(tài)。 PB2誘導GSTP1的表達和活性以及Nrf2的核易位。 有趣的是,參與 Nrf2 易位的兩種重要信號蛋白,即細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶 (ERK) 和 p38 絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 也被激活。對兩種途徑的特異性抑制劑的進一步實驗證實了它們在PB2誘導的有益作用中的關(guān)鍵作用。結(jié)論:本研究結(jié)果表明,PB2通過ERK和p38 MAPK活化以及Nrf2易位的機制可防止結(jié)腸細胞氧化損傷并上調(diào)GSTP1的表達。這些結(jié)果為PB2在預(yù)防氧化應(yīng)激相關(guān)腸道損傷和腸道病變方面的潛在貢獻提供了分子基礎(chǔ)。
原花青素b2,是屬于一種多酚類的物質(zhì),也是具備強大的抗氧化作用,能清除人們身體內(nèi)的自由基,延緩身體衰老,不僅如此,其中還能進一步強化毛細血管,因此能促進身體內(nèi)的血液循環(huán),可以凈化身體內(nèi)的血液,降低血液中的膽固醇,有降血壓,降血脂的功效。對一些經(jīng)常用眼人群來說,還能提供視力上的保護,可以進一步的改善和緩解夜盲癥,并且緩解眼睛疲勞。不僅如此針對愛美女性而言,原花青素b2還會為自己帶來美容養(yǎng)顏的功效,因為這一物質(zhì),可以促進肌膚膠原蛋白的合成,因此能讓肌膚變得更加的光滑,更加有彈性,滋潤皮膚。
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王玲