背景及概述[1]
又稱杜鵑花酸。無(wú)色或淺黃色單斜晶系針狀或葉片狀晶體，或結(jié)晶性粉末。相對(duì)分子質(zhì)量188.22。相對(duì)密度1.225(25℃)、1.0291(110℃)。熔點(diǎn)106.5℃。沸點(diǎn)226℃(1.333×103Pa)、237℃(2.000×103Pa)、265℃(6.666×103Pa)、286.5℃(13.332×103Pa)。320～340℃發(fā)生脫羧化分解。360℃以上部分生成無(wú)水物。折射率1.4303(110℃)。微溶于冷水，溶于熱水(g/1：1.0℃時(shí)1、20℃時(shí)2.4、50℃時(shí)8.2、64℃時(shí)22)，在沸水中可自由溶解，溶于乙醇、丙酮、乙醚(g/1000g：11℃時(shí)18.8、15℃時(shí)26.8)。大鼠經(jīng)口LD5010000mg/kg。壬二酸是一種皮膚病防治藥物，主要用于治療痤瘡、黃褐斑以及皮膚黑色素沉積。它還是重要的有機(jī)合成中間體，在塑料、橡膠等工業(yè)中用于合成增塑劑、在航空油料中用于合成低溫高速潤(rùn)滑油、電解電容器制造等方面也有重要的應(yīng)用。利用油酸等不飽和脂肪酸以及蓖麻油、棉仔油等相應(yīng)的甘油三酸酯制備壬二酸是目前主要的生產(chǎn)方法。
藥理作用[2]
壬二酸具有抑制或殺滅皮膚部位的厭氧菌和需氧菌。體內(nèi)試驗(yàn)表明，局部應(yīng)用壬二酸霜，連續(xù)2～3個(gè)月，具有明顯降低皮膚細(xì)菌和毛囊內(nèi)丙酸桿菌屬的細(xì)菌數(shù)目，說(shuō)明本品具有直接的抗菌作用。此外，局部應(yīng)用壬二酸可降低皮膚表面游離脂肪酸和脂質(zhì)的成份。對(duì)正常人或痤瘡病人的皮膚顯示抗角化作用，其作用原理主要由于減少絲狀角蛋白的合成，從而減少毛囊角化過(guò)度。壬二酸具有選擇性作用于異常黑色素細(xì)胞，抑制其過(guò)度活性。因此，局部應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)間壬二酸，可使老年斑病人減少皮膚黑色素的生成。但本品對(duì)正常皮膚的色素?zé)o去色素作用。壬二酸還具有抗細(xì)胞增殖作用和抗細(xì)胞毒作用，其作用原理主要通過(guò)破壞線粒體呼吸途徑和細(xì)胞DNA合成。體外試驗(yàn)顯示，壬二酸具有抑制金葡菌，表皮葡萄球菌，銅綠假單胞菌，白色念珠菌，痤瘡丙酸桿菌等需氧菌和厭氧菌的作用，在較高濃度時(shí)(大于250mmol·L-1)，對(duì)上述細(xì)菌具有殺滅作用，其最低抑菌濃度為2.5mmol·L-1。
藥動(dòng)學(xué)[2]
健康志愿者一次口服壬二酸0.5～5g，2h后血漿峰值為6～75mg·L-1，靜脈滴注10g，于80min內(nèi)滴完，其血漿峰值為600mg·L-1，16min后下降到100mg·L-1。用同位素C14標(biāo)記壬二酸給予口服應(yīng)用，12h后藥物吸收，分布在肝、腎組織中并有較高的濃度，96h后，在脂肪組織中的濃度也逐漸增高。局部應(yīng)用壬二酸，其皮膚吸收程度受基質(zhì)影響，通常制成凝膠，其藥物吸收(約8.1%)較聚乙二醇基質(zhì)(約3.6%)或水包油乳膏基質(zhì)(約3.0%)的好?？诜o藥后，藥物可透過(guò)血腦屏障，其濃度約占血漿濃度的2%～5%。此外，靜脈給藥可治療脈絡(luò)膜黑色素瘤。藥物主要經(jīng)肝臟代謝，一部分以原形通過(guò)尿液排泄。
臨床應(yīng)用[2]
1. 治療痤瘡 據(jù)報(bào)道，309例輕、中度炎癥性痤瘡病人，采用多中心隨機(jī)單盲試驗(yàn)，一組給予壬二酸霜，每天涂2次，另一組給予5%過(guò)氧化苯甲酰凝膠作對(duì)照，療程均為6個(gè)月。結(jié)果：壬二酸霜組，其炎性損害較治療前減少84%，對(duì)照組則減少83%。前者平均有效率為66%，后者為70%，二組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另對(duì)306例輕、中度炎性痤瘡病人采用隨機(jī)雙盲進(jìn)行研究，壬二酸霜組每天涂藥2次，另一組給予2%紅霉素霜作對(duì)照，療程5個(gè)月。結(jié)果：壬二酸霜組，其炎性損害較治療前減少79%，對(duì)照組則減少68%。前者平均有效率為71%，后者為67%，說(shuō)明壬二酸霜的療效與紅霉素霜相似。另?yè)?jù)報(bào)道，289例尋常性痤瘡(粉刺)病人采用隨機(jī)單盲多中心進(jìn)行觀察，以0.05%維A酸霜作對(duì)照。結(jié)果：壬二酸組其粉刺數(shù)較治療前減少79%，對(duì)照組較治療前減少82%，二組平均有效率前者為65%，后者為69%，二組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hjorth報(bào)道261例嚴(yán)重炎癥性痤瘡病人采用隨機(jī)雙盲多中心進(jìn)行治療觀察，對(duì)照組采用口服四環(huán)素0.5～1.0g，療程6個(gè)月。結(jié)果：壬二酸組炎性損害較治療前減少79%，對(duì)照組較治療前減少79%，囊性結(jié)節(jié)數(shù)壬二酸組較治療前減少86%，而四環(huán)素組減少83%，平均有效率前者為65%，后者為69%，二組療效經(jīng)統(tǒng)計(jì)，差異無(wú)顯著性。
2. 治療酒糟鼻 有報(bào)道146例丘疹膿皰性酒糟鼻病人，平均年齡49歲，病程5.5年，采用多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，其中77例接受壬二酸霜治療，另一組39例用安慰劑進(jìn)行對(duì)照，每天局部涂藥2次，療程各3個(gè)月。結(jié)果：壬二酸霜組約有73%的病人，其炎癥獲得改善，對(duì)照組僅50.6%獲得改善；紅斑嚴(yán)重程度評(píng)分，壬二酸組平均減少47.9%，對(duì)照組減少37.9%，二組療效比較，差異有顯著性，但血管擴(kuò)張的改善二組都不明顯。
3. 治療黃褐斑 有報(bào)道66例面部黃褐斑者，一組給予1.5%壬二酸涂搽，每天2次，另一組28例給予2%氫醌霜作對(duì)照，療程各3個(gè)月。結(jié)果：治療組痊愈12例，顯效18例，有效5例，無(wú)效3例，總有效率92.1%；對(duì)照組痊愈6例，顯效10例，有效4例，無(wú)效8例，總有效率71.4%。二組間差異有極顯著性(P<0.01)。治療中未見(jiàn)有過(guò)敏和其他不良反應(yīng)。另有報(bào)道50例黃褐斑者，用壬二酸局部外涂，每天2次，療程1～7個(gè)月。結(jié)果：痊愈1例，顯效30例，有效17例，無(wú)效2例，有效率62%。
4. 治療皮膚色素沉著過(guò)多癥 局部較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用壬二酸霜可治療(緩解或減輕)皮膚黑斑病、老年斑、惡性小痣、黑色素瘤等?？诜啥?0～15g·d-1，同時(shí)局部應(yīng)用壬二酸霜，能使上皮黑色素瘤消褪。
不良反應(yīng)[2]
本品安全性好，動(dòng)物試驗(yàn)表明，口服超過(guò)4g·kg-1劑量，未顯示毒性反應(yīng)，也未見(jiàn)致畸性和誘變性。人體口服應(yīng)用小于20g·d-1，或局部應(yīng)用未顯示全身性不良反應(yīng)。有少數(shù)病人用藥后有紅斑、瘙癢、燒灼感，但一般均較輕和短暫，不妨礙用藥。
適應(yīng)證[3]
用于黑變病、黃褐斑、惡性小痣、黑色瘤、曬斑等。對(duì)尋常痤瘡有較好療效，對(duì)酒渣鼻及脂溢性皮炎也有效。
禁忌證[3]
對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
用法用量[3]
外用適量，涂搽于患處。一日2次。
制劑規(guī)格[3]
壬二酸乳：1%。
壬二酸乳膏：10%，20%。
制備[4-5]
方法1：油酸催化氧化制備壬二酸的方法，制備方法如下：在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的四口瓶中，加入原料油酸和催化劑硫酸高鈰，加雙氧水，通入濃度為2?6%的臭氧氣氛下，攪拌，常壓下控制反應(yīng)溫度35?55℃，反應(yīng)1?3小時(shí)，攪拌升溫至65?105℃，繼續(xù)通入臭氧，反應(yīng)6?10小時(shí)，靜置，分出油層和水層，油層用溫度為90?100℃的去離子水分三次洗滌（50ml/次）后與水層合并，緩慢冷卻至5℃，結(jié)晶，分離得到粗壬二酸結(jié)晶，用溫度為90?100℃的去離子水重結(jié)晶三次，制得壬二酸。
方法2：一種固體酸催化制備壬二酸的方法，其特征在于具有以下的過(guò)程和步驟：將不飽和脂肪酸或由動(dòng)植物油脂水解生成的混合脂肪酸、固體酸催化劑、十六烷基三甲基氯化銨混合后，攪拌加熱至50～70℃，以500ml/min的流量通入臭氧濃度為2～10g/L的混合氣，分批加入重量百分含量為20～40％的過(guò)氧化氫溶液，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)70℃；原料加完后，升溫至95℃～110℃溫度下反應(yīng)5～12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液置于分液漏斗中，分離出固體酸催化劑層、油層和水層；水層于3℃冷藏結(jié)晶，有白色的壬二酸析出，抽濾，干燥；油層用沸水萃取后于3℃冷藏結(jié)晶，抽濾后亦得到壬二酸；合并所得壬二酸后用熱水重結(jié)晶，即得到提純的壬二酸；所述的固體酸催化劑的用量為不飽和脂肪酸或混合脂肪酸重量的5-20％；過(guò)氧化氫溶液的用量為不飽和脂肪酸或混合脂肪酸體積的2～5倍；十六烷基三甲基氯化銨的用量為不飽和脂肪酸或混合脂肪酸重量的1％～5％。
主要參考資料
[1] 化學(xué)詞典
[2] 壬二酸的藥理作用和臨床應(yīng)用
[3] 最新皮膚科藥物手冊(cè)
[4] CN201010154056.4油酸催化氧化制備壬二酸的方法
[5] CN200710042766.6固體酸催化制備壬二酸的方法