瑞德西韋側(cè)鏈?zhǔn)且环N手性氨基酸類衍生物，常用作醫(yī)藥化學(xué)中間體，它是藥物分子瑞德西韋的關(guān)鍵合成原料，在抗病毒藥物分子的醫(yī)藥研發(fā)與制備領(lǐng)域中有較好的應(yīng)用。

制備方法

有研究人員報(bào)道了一種瑞德西韋側(cè)鏈中間體及其制備方法,該方法采用二氯磷酸苯酯與五氟苯酚酯在有機(jī)溶劑中,堿性條件下反應(yīng)得到中間態(tài),再加入丙氨酸(2乙基丁基)酯鹽酸鹽進(jìn)行對接反應(yīng)。反應(yīng)完成后,通過水洗除去鹽類物質(zhì),再使用有機(jī)溶劑精制,得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物N[(S)(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]L丙氨酸(2乙基丁基)酯，即為瑞德西韋側(cè)鏈。該方法對于嚴(yán)峻的新型冠狀病毒疫情防治工作具有巨大的幫助。[1]

純化方法

有專利報(bào)道了一種瑞德西韋側(cè)鏈中間體的手性純化工藝,包括兩個(gè)步驟:首先制備瑞德西韋中間體粗品(A,B)消旋混合物。其次析晶純化得到化合物A。該方法的瑞德西韋側(cè)鏈中間體的手性純化工藝,將瑞德西韋側(cè)鏈粗品消旋混合物析晶轉(zhuǎn)化為所需要的單一手性化合物A,有效地避免了同時(shí)生產(chǎn)出其他化合物的可能性,有效地提高了化合物A的純度,使得化合物A的手性純度達(dá)到99.7%以上,同時(shí)也有效地提升了化合物A的收率,使得化合物A的收率達(dá)到了85-88%。收率穩(wěn)定,從而使得重現(xiàn)性好,工藝步驟簡單且穩(wěn)定,有效地降低了產(chǎn)品的成本,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。[2]

縮合反應(yīng)

圖1 瑞德西韋側(cè)鏈的縮合反應(yīng)

在室溫下，將乙腈（16 mL）加入瑞德西韋側(cè)鏈（1.79 g, 3.98 mmol， 1.20當(dāng)量），(3aR, 4R, 6R, 6aR) -4-（4-氨基吡咯[2,1 -f][1,2,4]三嗪-7-基）-6-（羥甲基）- 2,2 -二甲基四氫呋喃[3,4 -d][1,3]二氧唑-4-碳腈（1.10 g, 3.32 mmol， 1當(dāng)量）和氯化鎂（316 mg, 3.32 mmol， 1.00當(dāng)量）的混合物中。將溶液加熱至50°C 10分鐘，加入N，N-二異丙基乙胺（1.45 mL, 8.30 mmol， 2.50當(dāng)量）。20分鐘后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100ml）稀釋。用5%檸檬酸水溶液（40ml）、飽和氯化銨水溶液（40ml）、5%碳酸鉀水溶液（2 × 40ml）和鹽水（40ml）清洗有機(jī)層。在無水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，在減壓下濃縮,將粗殘留物用0-100%乙酸乙酯在己烷中進(jìn)行硅膠色譜洗脫。[3]

參考文獻(xiàn)

[1] 熊毅,張明祥,朱延亮.一種瑞德西韋側(cè)鏈中間體及其制備方法:CN202010155623.1[P].

[2] 黃虎,李澤標(biāo),陳丹,等.一種瑞德西韋側(cè)鏈中間體的手性純化工藝:CN202111441921.8[P].

[3] Warren, Travis K.;et al, Nature,2016,531,381-385.