JAK（Januskinase）是一種蛋白酪氨酸激酶，迄今為止共發(fā)現(xiàn)了4個家族成員，即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者廣泛分布于多種組織細(xì)胞，而JAK3僅見于骨髓和淋巴系統(tǒng)中。STATs（signal transducer and activator of transcription）是JAKs的直接底物，能將信號制劑傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)。
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酪氨酸蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子抑制劑(JAK/STAT)

蛋白酪氨酸激酶JAK/信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子STAT 信號通路是繼Ras 通路之后出現(xiàn)的又一重要的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)通路。
JAK（Januskinase）是一種蛋白酪氨酸激酶，迄今為止共發(fā)現(xiàn)了4個家族成員，即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者廣泛分布于多種組織細(xì)胞，而JAK3僅見于骨髓和淋巴系統(tǒng)中。STATs（signal transducer and activator of transcription）是JAKs的直接底物，能將信號制劑傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)。
JAK 蛋白酪氨酸激酶(janus protein tyrosine kinase，JAK)是近幾年來鑒定出來的在細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中起重要作用的非受體型蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）。它可在細(xì)胞因子受體與相應(yīng)配基結(jié)合后活化，并激活另一種信號蛋白分子“ 信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子”(signal transducer and activator of transcription, STAT)而誘導(dǎo)目的基因表達(dá)。JAK 蛋白酪氨酸激酶家族是僅次于Src 和Tec 的第三大非跨膜型蛋白酪氨酸激酶（nontransmembrane protein tyrosine kinase，NMPTKs）家族,共包括4 個成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2。它們大小各異，分子量為120 kD~140 kD 之間。JAK 家族分子在結(jié)構(gòu)上可分為兩大部分，C 端是兩個緊密連接的酪氨酸激酶活性樣結(jié)構(gòu)域，其中最靠近C 端的一個是JAK 激酶的催化活性區(qū)，而位于其N 端的另一個激酶樣結(jié)構(gòu)域不具有酪氨酸激酶活性，目前認(rèn)為它可能在JAK 激酶與其它信號蛋白分子的結(jié)合中起一定作用。JAK激酶的N 端包括A、B、C、D、E5 個亞結(jié)構(gòu)域，被稱為JAK 同源區(qū)(JAK homology)或JH 結(jié)構(gòu)域。據(jù)推測這個部位可能參與JAK 激酶與細(xì)胞因子受體或其它信號蛋白分子的偶聯(lián)。與大多數(shù)具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體不同，細(xì)胞因子受體通常在胞漿區(qū)沒有酪氨酸激酶活性結(jié)構(gòu)域，因此不能象生長因子受體那樣在相應(yīng)配基作用下利用受體本身的酪氨酸激酶活性活化其它信號蛋白分子。但在細(xì)胞因子作用的靶細(xì)胞中存在的非跨膜型蛋白酪氨酸激酶，可以介導(dǎo)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后的信號蛋白分子活化[4]。STATS 作為JAKs 的靶蛋白，是存在于胞質(zhì)中的一個轉(zhuǎn)錄因子家族。STAT1α、STAT2是兩種在干擾素α/β(Interferon，IFNα/β)的信號傳導(dǎo)中活化的轉(zhuǎn)錄因子。而IFN- γ刺激靶細(xì)胞后所產(chǎn)生的DNA 結(jié)合蛋白是STAT1α的二聚體。由于這些蛋白分子可以在外界信號的刺激下激活并直接轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)引發(fā)相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，因此被稱為STATs[5]。另外還有一種C 端比STAT1α少38 個氨基酸的STAT 被定義為STATlβ。在這之后相繼克隆了IL- 6 活化的STAT3、STAT3β,IL- 12 活化的STAT4, 催乳素活化的STAT5，IL- 4 活化的STAT6以及果蠅中的STAT 蛋白等[6，7]。哺乳動物的STAT1/STAT6 分子大小由734~851 個氨基酸不等。在結(jié)構(gòu)上可分為N- 端的保守序列、中部的DNA結(jié)合區(qū)、類SH3 樣結(jié)構(gòu)域、SH2 結(jié)構(gòu)域和C- 端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。許多細(xì)胞因子及非免疫性生物化學(xué)介質(zhì)都能激活JAK/STAT 信號通路，如干擾素(interferon，INF)、糖蛋白130(glycoprotein130，GP130) 受體家族的配體白細(xì)胞介素(interleukin，IL- 6)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)、酪氨酸激酶受體的配體表皮生長因子、G—蛋白偶聯(lián)受體的配體血管緊張素(angiotensin，ANG)，以及生長激素和催乳激素等[8~10]。這些配體與相應(yīng)的受體結(jié)合導(dǎo)致JAKs 的激活，激活的JAKs將受體上特定的酪氨酸殘基磷酸化，并使其成為STATs 和其它細(xì)胞內(nèi)信號分子的結(jié)合位點(diǎn)，集聚到該位點(diǎn)上的STATs 在JAKs 的作用下磷酸化而被激活，激活的STATs 與受體分離，發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。
JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)過程。自2005年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶2（JAK2）的變異（JAK2V617F）和真性紅細(xì)胞增多癥、血小板增多和骨髓纖維化三個血液系統(tǒng)疾病相關(guān)。JAK1和JAK3激酶的變異與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)炎癥性疾病有關(guān)。由于這些發(fā)現(xiàn)，包括美國Incyte制藥公司的ruxolitinib在內(nèi)，目前共有十幾個JAK抑制劑進(jìn)入臨床開發(fā)階段（見右表）。JAK抑制劑主要應(yīng)用于骨髓纖維化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、真性紅細(xì)胞真多癥、胰腺癌、血液癌和原發(fā)性血小板增多癥等疾病的治療。
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