替勃龍性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
替勃龍( Tibolone) ，其有效成分為7-甲基異炔諾酮，口服后迅速代謝成三種化合物而發(fā)揮其藥理作用。其中3α-OH－替勃龍和3β-OH－替勃龍兩種代謝物具有雌激素樣活性，而第三種代謝物替勃龍的Δ4 –異構(gòu)體具有孕激素和雄激素樣活性。該藥1965年獲得專利，1987年在荷蘭上市，至今已在91個國家獲批用于治療絕經(jīng)期綜合征，其中55個國家同時獲批用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
替勃龍(tibolone)是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑(STEARs)，為一種人工合成的類固醇激素。替勃龍本身激素活性很弱，主要依賴于組織局部酶的活性和組織的特異性代謝機制，在不同組織發(fā)揮不同的效應(yīng)。
1.替勃龍可用于子宮肌瘤：一為期3年的研究結(jié)果顯示，治療前后肌瘤大小無明顯差異。建議子宮肌瘤<3cm的患者可以使用替勃龍，但應(yīng)定期監(jiān)測；如果肌瘤>4cm者，若絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重，應(yīng)在知情同意下權(quán)衡利弊短期使用，并做好定期監(jiān)測。若發(fā)現(xiàn)肌瘤長大，可停止使用。
2.用于子宮內(nèi)膜異位癥：研究顯示，卵巢切除的子宮內(nèi)膜異位癥患者，服用替勃龍2.5mg/d，為期一年，盆腔疼痛發(fā)生率低于E2/MPA使用者。
3.用于下丘腦促性腺激素釋放激素的反向添加：下丘腦促性腺激素釋放激素常用于嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥需要抑制卵巢功能的情況，使雌激素低下，骨量丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，出現(xiàn)明顯的絕經(jīng)癥狀，潮熱、出汗、情緒不穩(wěn)，使用下丘腦促性腺激素釋放激素的同時配伍替勃龍，可以緩解絕經(jīng)癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，防止骨量減少。
替勃龍可能會導(dǎo)致①突破性子宮出血；②體重增加；③偶有水腫；④有輕度降低HDL作用。
1）7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羥基-3-酮的制備
將1.1 g(8.72 mmol)草酸，24 mL 水投入250 mL四口反應(yīng)瓶中攪拌溶解。在反應(yīng)混合物中加入1.0g(3.31 mmol)化合物2 溶于70 mL 甲醇的溶液。于室溫攪拌反應(yīng)1.0 h。反應(yīng)畢，在攪拌下傾入冰水中析晶，析出化合物2。稍靜置過濾，水洗至中性。固體物于50 ℃烘干得0.8 g (2.78 mmol)，收率為84.5 %，HPLC 歸一法純度為87 %。色譜條件：檢測波長210 nm：流動相：甲醇-水(85∶15)，mp ：127.0 ～128.5 ℃。
2）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羥基(4)的制備
向裝有氯化鈣干燥管的100 mL 三口反應(yīng)瓶中加入2.0 g(6.94 mmol)化合物3 和36 mL 無水甲醇，稍加熱助溶。溶解澄清后投入干燥的1.3 g 丙二酸，在20 ～ 25 ℃攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物降溫至5 ℃左右，加入飽和的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH 7。用二氯甲烷萃取，水洗有機層3 次。分去水層，有機層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濃縮至干得化合物4 的粗品2.2 g(6.59 mmol)，收率為95 %，HPLC 歸一法純度為88 %。
3）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(4)的制備
向250 mL 四口瓶中投入3.4 g 重鉻酸吡啶鹽，攪拌0.5 h。通N2，將反應(yīng)物冷卻至5 ℃左右，于10min 內(nèi)傾入1.0 g(2.99 mmol)化合物4 溶于50 mL 二氯甲烷的溶液。撤冷浴，室溫攪拌反應(yīng)18.0 h。反應(yīng)畢，濾除氧化劑回收。用10 %的氫氧化鈉溶液洗滌4 次，飽和鹽水洗滌至pH 7。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮出固體，晾干得0.95 g(2.86mmol)化合物5 的粗品。收率為95.6 %。用乙醇重結(jié)晶得0.6g 化合物5 的精品。歸一法純度為95 %以上。mp ：125.0 ～ 127.0 ℃。
4）3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17 β-羥-17α-乙炔基(6)的制備
將25 mL 乙二胺投入100 mL 的四口反應(yīng)瓶中，用N2置換瓶內(nèi)空氣。向反應(yīng)瓶中加入已剪成細(xì)絲狀的1.0 g 鋰，攪拌使之溶解。溶解完畢呈深藍色。通入乙炔氣體，于90 ℃反應(yīng)15 min，80 ℃反應(yīng)30min。然后降溫并繼續(xù)通乙炔氣體使體系為透明褐色溶液。當(dāng)溫度降至32 ～ 35 ℃時，滴加1.4 g(4.22mmol)化合物5 的四氫呋喃溶液。保溫滴加0.5 h。滴畢，繼續(xù)通乙炔氣2.0 h。反應(yīng)畢，將混合物傾入水中，用90 mL 二氯甲烷萃取3 次。合并有機層，水洗有機層至pH 7。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去二氯甲烷得油狀物。加入環(huán)已烷，用化鋁脫色2.0 h。脫色畢，濾除氧化鋁，減壓蒸去溶劑得1.4g(13.9 mmol)化合物6 的粗品。收率為92.8 %。HPLC 歸一法純度為92 %。將粗品用異丙醚重結(jié)晶得分析純樣品，mp ：141 ～ 143 ℃。
5）替勃龍的制備
將1.0 g(2.79 mmol)化合物6 和33 mL 乙醇投入100 mL 反應(yīng)瓶中，再緩緩加入1.3 g 草酸溶于5.5mL 水的溶液。于室溫反應(yīng)2.0 h。反應(yīng)畢，將瓶內(nèi)混合物于攪拌下傾入37.5 mL 5 %碳酸氫鈉溶液，向上述混合物中加入80 mL 水。靜置0.5 h，過濾。濾餅洗至中性，出料晾干。將粗品用15 g 硅膠進行色譜過柱，用含痕量吡啶的乙酸乙酯為洗脫劑，接收含產(chǎn)品純度大于99.5 %洗脫液?？刂圃氐陀?em>35 ℃濃縮洗脫液至干，得0.6 g 替勃龍。收率為68.7 %。mp ：166 ～ 168 ℃。
用途
雄激素、同化激素類藥，用于治療婦女更年期綜合癥，還能預(yù)防骨質(zhì)疏松
替勃龍
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品