亞胺培南(一水物)性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
Imipenem monohydrate 是一種從土壤微生物 Streptomyces cattleya 分離得到的碳青霉烯類抗生素，是一種用于靜脈注射的β 內(nèi)酰胺類抗生素，能廣泛有效抑制多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌，包括多種耐藥均屬。Imipenem monohydrate 是一種作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗生素。
| Target | Value |
AmpC β-lactamase
()
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化學(xué)性質(zhì)
從水-乙醇結(jié)晶。[α]
D23+86.8°(C=0.05，0.1mol/L，磷酸緩沖液，Ph=7)。pKal約3.2，pKa2約9.9。UV最大吸收(水)：299nm(ε9670，98%羥胺萃取)。溶解度(mg/m1)：水10，甲醇5，乙醇0.2，丙酮＜0.1，二甲基甲酰胺＜0.1，二甲亞砜0.3。
用途
碳青霉烯類超廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，是硫霉素的半合成衍生物，抗菌譜和作用用途與硫霉素相似，但比硫霉素穩(wěn)定。和其它抗生素沒有交叉耐藥性，但易受腎肽酶破壞，故常和腎肽酶抑制劑(如西司他丁鈉)配伍使用。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。用于尿道感染、下呼吸道感染、腹內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染、消化系統(tǒng)感染、骨髓炎、前列腺炎、菌血癥等。
生產(chǎn)方法
以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料。二氯甲烷、溴、硫酸和亞硝酸鈉混合，加入6-APA。反應(yīng)完畢再滴加亞硫酸氫鈉水溶液中和。分出有機(jī)層，用飽和氯化鈉洗，得6，6-二溴青霉烷酸(Ⅰ)，收率89%。
將(I)加到乙酰氯的甲醇溶液中，反應(yīng)6h，得6，6-二溴青霉烷酸甲酯 (Ⅱ)，收率91%。將(Ⅱ)溶于四氫呋喃，在-78℃下滴加甲基碘化鎂，40min后加入乙醛，反應(yīng)10min，加入飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)，提取，濃縮，HPLC分離，得化合物(Ⅲ)。
化合物(Ⅲ)、乙醚、鋅粉和1mol/L．乙酸銨，室溫反應(yīng)1h。過濾，萃取，濃縮，HPLC分離，得化合物(Ⅳ)，收率92%。
化合物(Ⅳ)、二甲基甲酰胺、咪唑和氯化叔丁基硅，攪拌過夜。乙醚稀釋提取，洗滌，濃縮，得化合物(V)，收率98%。
化合物(V)、冰乙酸和乙酸汞，90℃反應(yīng)1h。冷卻，過濾，濃縮，加入乙酸乙酯。過濾，濾液洗滌，濃縮，得化合物(Ⅳ)，收率75%。
化合物(Ⅵ)、丙酮、NaIO4(含少量KMnO4)水溶液和0.033mol/L磷酸緩沖液(pH=7.0)，室溫反應(yīng)過夜。過濾，濾液濃縮一半，加氯化鈉飽和，乙酸乙酯提取數(shù)次。提取液洗滌，濃縮，得化合物(Ⅶ)，收率70%。
化合物(Ⅶ)、ZnCl2和二氯甲烷混合，滴加2-重氮基-3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸對(duì)硝基芐酯的二氯甲烷溶液，再反應(yīng)1h。用乙酸乙酯稀釋，水洗，干燥，濃縮，ⅥC分離，得化合物(Ⅷ)，收率80%。
化合物(Ⅷ)溶于甲醇，加入1mol/L，鹽酸，反應(yīng)6h，得化合物(Ⅺ)，收率95%。
化合物(Ⅸ)、乙酸乙酯和微量的Rh2(Oac)4，回流10min。過濾，濃縮得化合物(X)，收率99%。
化合物(X)、無(wú)水乙腈和二異丙基乙基胺混合，滴加氯化二苯基磷酸酯。反應(yīng)完畢，濃縮至干，得化合物(Ⅺ)，收率85%。
化合物(Ⅺ)溶于乙腈，滴加二異丙基乙基胺，再在0℃以下滴加N-[(對(duì)硝基芐氧)羰基]氨基乙硫醇的無(wú)水乙腈溶液，反應(yīng)2h。TLC分離，得化合物(Ⅻ)，收率51%。
化合物(Ⅻ)溶于四氫呋喃，加入磷酸緩沖液和。10%鈀-炭，氫化得硫霉素。在低溫下加入芐氧基甲基亞胺鹽酸鹽，過濾分離，得亞胺培南，收率10.1%。
$下列化合物和烷硫基硅反應(yīng)，再氫化也可得亞氨培南。
亞胺培南(一水物)
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品