粉防己提取物性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
粉防己提取物以防己科植物粉防己Stephania tetrandra S.Moore的干燥根為原料提取,含粉防己堿(tetrandrine)、防己醇靈(fangehinoline)、輪環(huán)藤酚堿(eyelanoline) 、oblongine和防己諾林堿(fangchinoline) 等生物堿。粉防己堿稱漢防己甲素，防己諾林堿也稱漢防己乙素，具有止痛、抗炎以及抗過敏和降壓、抗癌等功效。
粉防己多年生落葉纏繞藤本。莖纖細(xì)，有縱條紋。葉互生，寬三角狀卵形，先端鈍，具小突尖，基部截形或略心形，兩面均被短柔毛，全緣，掌狀脈5條;葉柄盾狀著生?；ㄐ。瑔涡?，雌雄異株;雄花序?yàn)轭^狀聚傘花序，排成總狀，萼片4，花瓣4，雄蕊4，花絲連成柱狀體，上部盤狀，花藥著生其上;雌花萼片、花瓣與雄花同，心皮1。核果球形，熟時(shí)紅色?；ㄆ?～ 6月，果期7～9月。 生于山坡、丘陵地帶的草叢及灌木林緣。主產(chǎn)浙江、安徽、湖北、湖南。 秋季采挖，除去粗皮，曬至半干，切段或縱剖，干燥。本信息是由Chemicalbook的東方編輯整理。
圖1為粉防己
主要含生物堿，尚含黃酮甙、酚類、有機(jī)酸、揮發(fā)油等。生物堿有粉防己堿 (Tetrandrine)，防己諾林堿(Fangchinoline)，輪環(huán)藤酚堿(Cyclanoline)，2-N-甲基粉防己堿(2-N-Methyltetrandrine)，2′-N-甲基粉防己堿，2，2′-N，N-二甲基粉防己堿，2-N-甲基防己諾林堿，粉防己甲素、乙素、丙素、丁素 (Fenfangjine A、B、C、D)，氧化防己堿 (Oxofangchirine)，輪環(huán)藤堿(Cyclanine)，防己菲堿(Stephenanthrine)，防己AA-1 (Alkaloid AA-1)，木蘭堿 (Magnoflorrne) 等。地上部分含有非酚性堿類成分，防己雙黃酮甲、防己雙黃酮乙等。
1.粉防己堿(Tetrandrine)：又名漢防己甲素、漢防己堿。分子式C38H42O6，分子量622.73，無色針狀結(jié)晶(乙醚)，mp.217℃～218℃，[α]D21+241.38°(C=0.87，氯仿)。幾乎不溶于水、石油醚，溶于乙醚和某些有機(jī)溶劑。
2.輪環(huán)藤酚堿(Cyclanoline)：異名漢己素、錫生藤酚靈、Cissomine。分子式C20H24NO4，分子量342.41。氯化物mp.214℃，[α]D-116°(甲醇)。易溶于水、甲醇、乙醇，難溶于苯、醚等非極性溶劑。白色針狀結(jié)晶，mp.214℃～215℃(分解)，[α]D17-112.4°(C=0.310，甲醇)。
3.防己諾林堿(Fangchinoline)：異名漢防己乙素(Hanfangichin B)、去甲漢防己堿(Demethyltetrandrine)、防己醇靈、去甲粉防己堿、防己醇靈堿。分子式C37H40N2O6，分子量608.71。mp. 237℃～238℃(丙酮)，[α]D+225.1℃(甲醇)，無色砂狀結(jié)晶，mp.237℃～239℃，[α]D28+275°(C =0.57，氯仿)。
4.防己雙黃酮甲：綠黃色方晶或短柱晶(苯)，mp.237℃～239℃;Dragendorff試劑反應(yīng)陽(yáng)性，濃硫酸噴霧顯黃色斑點(diǎn)，三氯化鐵試劑噴霧呈灰黑色。
5.防己雙黃酮乙：綠黃色方晶或短柱晶(氯仿)，mp.192℃～194℃，Dragendorff試劑反應(yīng)陽(yáng)性，濃硫酸噴霧顯黃色斑點(diǎn)，三氯化鐵試劑噴霧呈灰黑色。
圖2為防己雙黃酮甲、防己雙黃酮乙、輪環(huán)藤酚堿
1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 粉防己堿對(duì)犬呈催眠作用，與阿樸嗎啡無拮抗作用。研究中發(fā)現(xiàn)粉防己堿對(duì)大鼠腦內(nèi)M膽堿受體有很高的親和力，認(rèn)為粉防己堿是一種外源性配體，可能是直接作用于受體。用雙側(cè)頸總動(dòng)脈及椎動(dòng)脈阻斷致貓腦缺血模型觀察，粉防己堿可促進(jìn)缺血后再灌流的神經(jīng)功能恢復(fù)，具有較強(qiáng)的腦缺血保護(hù)作用，此作用與降低缺血期及再灌流后腦皮質(zhì)內(nèi)PGF2α的含量有關(guān)。丙素有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，對(duì)注射大腸桿菌肉湯而發(fā)熱的大鼠有解熱作用。漢防己甲素對(duì)人工發(fā)熱的家兔亦有解熱作用。
2.對(duì)血脂、血液系統(tǒng)的影響 大鼠灌服粉防己甲素15mg/kg連續(xù)20天，能明顯降低血清HDL-C、HDL3-C=HDL-C/TC、HDL3-C/TC和HDL3-C/HDL-C，說明對(duì)血脂調(diào)理有不良作用。使家兔中性白細(xì)胞顯著增加，淋巴細(xì)胞則減少。粉防己甲素在體外具有促進(jìn)家兔纖維蛋白溶解和抑制凝血酶引起的血液凝固過程。粉防己堿對(duì)血小板聚集反應(yīng)的作用與異搏定相似，在離體條件下能拮抗花生四烯酸 (AA)、二磷酸腺苷 (ADP)、血小板活化因子 (PAF) 誘導(dǎo)的兔、豬血小板聚集反應(yīng)，在整體實(shí)驗(yàn)中也對(duì)兔血小板聚集反應(yīng)有抑制作用。粉防己堿在體外抑制ADP、膠原或AA誘導(dǎo)的血小板聚集，其效應(yīng)呈劑量依賴性。粉防己堿不影響血小板利用外源性AA合成血栓素A2(TXA2)，說明粉防己堿不影響環(huán)氧酶和TXA2合成酶的活性。粉防己堿對(duì)膠原誘導(dǎo)的TXA2合成有明顯的抑制作用，提示粉防己堿抑制了膠原誘導(dǎo)內(nèi)源性AA釋放。粉防己甲素對(duì)多種因素誘發(fā)的大鼠、兔、豬的血小板聚集有明顯抑制作用。
3.鎮(zhèn)痛作用 用小鼠熱板法測(cè)得粉防己總堿及粉防己堿、乙素、丙素均有鎮(zhèn)痛作用，總堿的作用最強(qiáng)，其有效劑量為50mg/kg。用電刺激小鼠尾巴法證明，粉防己堿、乙素以及粉防己流浸膏或煎劑均有一定的鎮(zhèn)痛作用，粉防己堿的作用強(qiáng)于乙素。丙素鎮(zhèn)痛作用較粉防己堿、乙素強(qiáng)，但毒性較大，無實(shí)用價(jià)值。苯海拉明可顯著增強(qiáng)粉防己堿及乙素的鎮(zhèn)痛作用，而不影響其毒性。有報(bào)告超過一定劑量，漢防己的鎮(zhèn)痛作用反而減弱甚至消失，這可能是由于較大劑量的粉防己堿能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而削弱了鎮(zhèn)痛作用。
4.消炎及抗過敏作用 粉防己堿、防己諾林堿對(duì)大鼠甲醛性關(guān)節(jié)炎均有一定的消炎作用，粉防己堿的作用強(qiáng)于防己諾林堿; 在這方面，粉防己堿的作用與考的松相似，強(qiáng)于水楊酸鈉，弱于保泰松。在切除腎上腺后，作用消失。粉防己堿可使大鼠腎上腺中維生素C含量降低，末梢血液中的嗜酸性細(xì)胞減少;在切除腦下垂體后7天再給粉防己堿，仍有此作用，故認(rèn)為系直接作用于腎上腺。對(duì)正常大鼠連續(xù)給粉防己堿，則腎上腺中維生素C含量不降低，兩側(cè)腎上腺也無肥大現(xiàn)象，尿中17-羥類甾醇的排出量亦不增加，說明它興奮腎上腺皮質(zhì)的作用是非特異性的。粉防己堿對(duì)家兔的實(shí)驗(yàn)性耳廓燒傷也有抗炎作用。粉防己堿能使大鼠皮膚氣囊角叉菜膠炎的血管通透性降低、嗜中性白細(xì)胞游出和β-葡萄糖醛酸酶釋放顯著減少。粉防己堿對(duì)用全蛋清所引起的家兔過敏性休克，能明顯地降低嚴(yán)重休克癥狀的發(fā)生率，但對(duì)死亡率則無明顯影響，對(duì)豚鼠組織胺休克并無作用。另可抑制免疫性溶血。粉防己堿30mg/kg靜脈注射能抑制大鼠被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)，作用與劑量呈依賴關(guān)系。能抑制卵蛋白致敏豚鼠離體回腸的過敏性收縮。能抑制組胺、乙酰膽堿引起的豚鼠哮喘和離體回腸的收縮以及5-羥色胺引起的大鼠皮膚血管通透性增加。抑制致敏豚鼠肺由抗原引起的過敏介質(zhì)或過敏性遲緩反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A) 的釋放及由右旋糖酐誘發(fā)的大鼠腹腔肥大細(xì)胞組胺的釋放。粉防己堿7.5μg/ mL能明顯抑制SRS-A (100u/mL)引起的人的支氣管或肺條收縮，無論氣霧吸入、腹腔注射、灌胃或預(yù)先給藥，粉防己堿對(duì)豚鼠的SRS-A性喘息均能起到保護(hù)作用。粉防己堿對(duì)天花粉抗原、組胺釋放劑48～80、鈣離子載體A-23187誘導(dǎo)的大鼠腹腔肥大細(xì)胞脫顆粒、組胺釋放及肥大細(xì)胞鈣離子內(nèi)流均有抑制作用，提示其為過敏介質(zhì)阻釋劑。其對(duì)鈣通道阻斷作用可能與其拮抗過敏介質(zhì)收縮氣管的作用有關(guān)。
5.對(duì)平滑肌的作用 粉防己堿對(duì)離體兔腸是先興奮后抑制，較大劑量可部分抑制由毛果蕓香堿、氯化鋇引起的痙攣性收縮，對(duì)兔離體及在體子宮作用并不顯著。粉防己堿無論對(duì)離體兔輸卵管平滑肌自發(fā)性收縮，還是對(duì)在體兔輸卵管腔內(nèi)壓及卵子轉(zhuǎn)運(yùn)，均顯示出一致的抑制效應(yīng)，其作用可能與性激素有關(guān)。粉防己堿對(duì)縮宮素及高鉀去極后鈣離子所引起的大鼠離體子宮的收縮有明顯的松弛作用，其作用可被增加溶液中的鈣離子濃度所對(duì)抗。對(duì)豚鼠、貓的支氣管平滑肌引起收縮，此乃由于組織胺的釋放所致。
6.對(duì)橫紋肌的作用 粉防己堿及其若干同類物有松弛橫紋肌的作用，對(duì)兔的半數(shù)垂頭量為1.6mg/kg;小鼠腹腔注射的LD50為2.3mg/kg，兩者較為接近。國(guó)內(nèi)報(bào)道，粉防己總堿及其甲基化物可松弛橫紋肌而用作中藥麻醉的輔助劑。從粉防己中提出的一種生物堿(非甲、乙、丙素)，在大鼠、家兔的脛前肌試驗(yàn)中，均有較明顯的橫紋肌松弛作用，這種作用能為新斯的明所拮抗。在麻醉貓身上的神經(jīng)節(jié)阻斷作用不明顯。
7.抗腫瘤作用 粉防己堿在1：4000時(shí)，于體外可100%殺死艾氏腹水癌細(xì)胞。對(duì)KB、 Hela及Helas3細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒作用。對(duì)肝癌細(xì)胞株有一定抑制作用。體內(nèi)對(duì)艾氏腹水癌腹水型、B型及T型、肝癌小鼠癌株W256有明顯抑制作用。30～50mg/kg腹腔注射或100mg/kg 皮下注射，可抑制小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞及大鼠腹水肝癌細(xì)胞。
8.抗矽肺作用 粉防己堿每日200mg/kg灌胃，對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性矽肺療效明顯，預(yù)防治療 6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)矽結(jié)節(jié)。
9.抗菌、抗原蟲作用 粉防己煎劑在試管中有某些抗菌 (痢疾桿菌)、抗真菌 (同心性毛癬菌、緊密著色芽生菌、星形奴卡氏菌) 作用。粉防己堿在體外及體內(nèi) (小鼠盲腸法)均有抑制或殺滅溶組織阿米巴的作用，其強(qiáng)度為依米丁的1/22，但超過小檗堿。
10.其他作用 粉防己堿能使鴿嘔吐。防己堿搽劑對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性小腿軟組織擠壓傷具有顯著的抗炎消腫與促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞修復(fù)的作用。
11.體內(nèi)過程 用漢防己甲素給小鼠灌胃的生物利用度為80%。靜注和灌胃均吸收迅速，分布廣泛，主要蓄積于肺、脾、肝、腎。體內(nèi)血藥濃度變化呈雙室模型。多次給藥，排除較慢。主要以原型物隨糞便排出。
圖3為粉防已中漢防已堿的提取
【性狀鑒別】
根呈不規(guī)則圓柱形、半圓柱形或塊狀，常彎曲如結(jié)節(jié)樣，狀如 “豬大腸”，長(zhǎng)3～10cm，直徑1～5cm。表面淡灰黃色，可見殘留的灰褐色栓皮，彎曲處有深陷的橫溝。體重，質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面平坦，灰白色至黃白色，富粉性，有排列稀疏的放射狀紋理?？v剖面淺灰白色，有淺棕色彎曲的筋脈狀紋理 (木質(zhì)部)。氣微，味苦。以粉性足，質(zhì)堅(jiān)實(shí)者為佳。
【顯微鑒別】
橫切面 木栓層有時(shí)殘存，完整者約20列細(xì)胞。韌皮部外緣有單個(gè)或2～3個(gè)成群的石細(xì)胞或纖維散在。形成層成環(huán)。木質(zhì)部導(dǎo)管徑向斷續(xù)排列成放射狀，導(dǎo)管旁有木纖維，射線寬廣。薄壁細(xì)胞充滿淀粉粒，并可見細(xì)小桿狀草酸鈣結(jié)晶。
【理化鑒別】
(1) 取粉末2g，加0.5mol/L硫酸溶液20ml，加熱10min，濾過，濾液加氨試液調(diào)節(jié)pH值至9，移入分液漏斗中，加苯25ml振搖提取。分取苯液5ml，置瓷蒸發(fā)皿中，蒸干，殘?jiān)鱼f硫酸試液數(shù)滴，即顯紫色，漸變綠至污綠色，放置，色漸加深。
(2) 取粉末1g，加乙醇15ml，加熱回流1h，放冷，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)右掖?ml使溶解，作為供試品溶液。另取漢防己堿與防己諾林堿對(duì)照品，加氯仿制成各1mg/ml的混合溶液。吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)同一硅膠G薄層板上，以氯仿-丙酮-甲醇 (6∶1∶1) 展開，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，呈相同顏色的斑點(diǎn)。
1.高血壓病 用粉防己堿靜脈注射治療270例，總有效率為84.1%，其中122例高血壓急癥，64例療效顯著。粉防己堿口服治療38例，總有效率為92.1%。
2.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 用粉防己堿加生理鹽水靜脈注射，總例次有效率為84.2%，復(fù)律時(shí)間為3.6分鐘，副作用明顯小于異搏定。
3.心絞痛 用粉防己堿加生理鹽水靜脈注射治療20例，有效率90%，對(duì)勞累型心絞痛效果更好。
4.癌癥 用漢防己甲素治療慢性粒細(xì)胞性白血病，或合并小劑量放療治療晚期肺癌，均有一定近期療效。
5.阿米巴痢疾 用粉防己堿口服，或灌腸，或肌肉注射，治療15例，糞便原蟲平均消失時(shí)間為4.6天，觀察3～6個(gè)月，14例痊愈。
6.矽肺、塵肺 用粉防己堿口服治療矽肺33例。用防己4份，青木香1份，研末混合，再用黃芪1份煎汁泛成小丸口服，治療煤工塵肺69例。均可使病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或病變停止、延緩進(jìn)展。
粉防己總堿小鼠LD50為241～251mg/kg，粉防己堿小鼠腹腔注射的LD50為 2.3mg/kg。丙素小劑量可致呼吸興奮，反射亢進(jìn)，中毒劑量則使小鼠發(fā)生陣攣性驚厥，死于呼吸衰竭，苯巴比妥有拮抗作用。用與人相同的治療劑量粉防己堿20mg/kg，治療21天時(shí)，大部分實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大鼠的肝、腎和腎上腺均出現(xiàn)不同程度的實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性、壞死，乃至發(fā)生灶狀壞死和繼發(fā)性炎性細(xì)胞反應(yīng); 劑量增大2、4倍時(shí)，毒性損害逐組加重; 當(dāng)劑量達(dá)400mg/ kg時(shí)，全部大鼠均于7天內(nèi)死亡。臨床用粉防己堿2～3mg/kg加生理鹽水20mL靜脈注射，個(gè)別病人出現(xiàn)口干、嗜睡、注射部位皮疹，對(duì)肝、腎功能及血糖、血脂影響甚微。
【性味】 苦，寒。
【功能主治】 利水消腫，祛風(fēng)止痛。用于水腫腳氣，小便不利，濕疹瘡毒，風(fēng)濕痹痛；高血壓癥。
粉防己提取物
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