頭孢匹胺性質、用途與生產(chǎn)工藝
頭孢匹胺為半合成的第三代頭孢菌素類抗生素。其體外抗菌活性與洛美沙星相仿，但半衰期明顯較洛美沙星為長。該藥1985年在日本上市后已廣泛應用于臨床治療細菌感染，取得良好療效，不良反應少見而輕微。本品的特點為具有廣泛的抗菌譜和殺菌力，對革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌均有強大的抗菌活力，對β內酰胺酶相當穩(wěn)定。
頭孢匹胺臨床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎、肺化膿性疾病、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、腦膜炎及婦科感染等。對革蘭氏陽性菌有很強的抗菌活性、對包括革蘭氏陰性菌在內的細菌亦有廣譜抗菌活性。同時，對綠膿桿菌等葡萄糖非發(fā)酵革蘭式陰性桿菌有很強的抗菌活性，本藥的作用為殺菌，并對各種細菌產(chǎn)生的β-內酰胺酶穩(wěn)定，用于實驗性感染(小鼠)時，呈現(xiàn)優(yōu)良的治療效果。對青霉素類，其它頭孢菌素類或氨基糖苷類抗生素耐藥的細菌,尤其是對綠膿桿菌敏感。作用機制與青霉素結合蛋白(PBP)的1A，1B及3有很強的親合性，抑制細菌細胞壁的合成，從而發(fā)揮殺菌作用。
對綠膿桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.78～3.13μg/ml，對金葡菌屬的MIC為0.39～0.78μg/ml,大腸桿菌的MIC為0.39μg/ml，對變形桿菌屬的MIC為0.05～6.25μg/ml。對厭氧菌中消化球菌、消化鏈球菌的MIC80分別為0.78μg/ml和0.39μg/ml。
頭孢匹胺的不良反應有皮疹、蕁麻疹、瘙癢及發(fā)熱等過敏癥狀。過敏性休克、偽膜性腸炎罕見。對本品有過敏史者禁用，肝、腎功能障礙者，劑量應適當調節(jié)。
（1）將化合物D?a?(4?羥基?6?甲基煙酰胺)?P?羥基苯基乙酸鈉溶于有機溶劑中，并在?25~?20℃的溫度下，在堿的催化下經(jīng)活化劑活化，制得混合酸酐的溶液（a）；
（2）將化合物7?氨基?3?(1?甲基?1H?四唑?5?硫代甲基)?8?氧代?5?硫雜?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?羧酸（7?TMCA）溶于有機溶劑中，并在20?25℃的溫度下加入硅烷化試劑進行硅烷化保護反應，反應完全后冷卻到?25~?20℃得到溶液（b）；
（3）將溶液（a）與溶液（b）混合，并向所得的混合溶液中加入三乙胺，在?25~?20℃的溫度下反應完全后，加入到水溶液中并調節(jié)pH值，得到頭孢匹胺。
化學性質
頭孢匹胺又稱頭孢匹胺鈉，白色至帶黃白色結晶性粉末，無臭，味苦。極易溶于二甲基甲酰胺，易溶于水，微溶于甲醇，極微溶于乙醇，幾不溶于氯仿、丙酮、四氫呋喃、乙腈或正己烷。
用途
用于葡萄球菌屬、消化球菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、流感桿菌、鏈球菌屬等敏感菌引起的敗血癥、肺炎肺化膿癥、前列腺炎、急慢性支氣管炎、扁桃體炎、膽囊炎、膽道炎、子宮內感染等。
生產(chǎn)方法
D-(-)-對羥基苯基甘氨酸(I)(4.175g，25mmo1)和三乙胺(3.79g，37.5mmo1)溶于13ml水，加入2-(4-甲氧基芐氧基羰基硫)-4，6-二甲基吡啶(Ⅱ)(8.36g，27.5mmo1)在17ml二氧六環(huán)的溶液。然后在室溫下攪拌2h。加入33ml水，用45ml乙酸乙酯提取，以除去未反應的碳酸酯(Ⅱ)。水層冷卻至0～5℃，用6mol/L，鹽酸調至Ph=2，用45ml乙酸乙酯提取1次，再用20ml乙酸乙酯提取2次。提取液合并，依次用25ml 5％鹽酸水溶液洗2次，40ml飽和氯化鈉水溶液洗3次，用無水硫酸鎂干燥。濃縮至1/3體積，冷至10℃以下，濾集結晶，用12ml乙酸乙酯洗，真空干燥，得7.47g化合物(Ⅲ)，收率90.2%，熔點136～137℃。
化合物(Ⅲ)(0.2mo1)和N-甲基嗎啉(0.2mo1)溶于420ml乙腈中，攪拌下冷卻至-20～-15℃。加入氯甲酸異丁酯(0.2mo1)，在-20～-15℃下維持10min。加入化合物(Ⅳ)(從0.42molN，O-雙(三甲基硅基)乙酰胺和0.2mol化合物(Ⅳ)的游離胺在350ml乙腈中反應制得)，在-15℃下攪拌2h。緩慢升至5℃，并在5℃下再攪拌1h。加入25ml甲醇，過濾除去未反應的化合物(Ⅳ)的游離胺。濾液真空濃縮至干，剩余物溶于10%碳酸氫鉀水溶液。用乙酸乙酯洗2次，然后加入新鮮的乙酸乙酯，在0～5℃和攪拌下用2mol/L鹽酸調至Ph=2。分出有機層，水層用乙酸乙酯提取2次。有機層合并，用氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑，剩余物用二氯甲烷處理。過濾收集沉淀，用二氯甲烷洗，真空干燥，得到化合物(V)，熔點127～134℃(分解)。
10mmol化合物(V)在30ml三氟乙酸的6ml苯甲醚中，在室溫攪拌20min。在攪拌下，將該溶液加到400ml乙醚中。過濾收集沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得化合物(Ⅵ)，不用提純，直接用于下步反應。
30mmol三乙胺和10mmol化合物(Ⅶ)溶于30～50ml二甲亞砜，在攪拌下加入10mmol化合物(Ⅵ)，然后在室溫下攪拌30min。過濾除去痕量的不溶物，在攪拌下將濾液加到600～1000ml丙酮中。過濾收集沉淀，用丙酮洗，真空干燥。然后將其溶人40～80ml水和40～80ml甲醇(或乙腈)，如有不溶物，過濾除去。在5～15℃下，用2mol/L鹽酸調至Ph=2。濾集沉淀，用水-甲醇(或乙腈)洗，真空干燥。最后用制備液相色譜提純，得到頭孢匹胺。
頭孢匹胺
上下游產(chǎn)品信息
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