左氧氟沙星性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
左氧氟沙星（Levofloxacin）是氧氟沙星的左旋異構(gòu)體，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑，毒副作用小，于1994年首先在日本上市，屬第三代喹諾酮類抗菌藥物。主要通過抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組所需的拓樸異構(gòu)酶Ⅳ和DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓樸異構(gòu)酶Ⅱ）發(fā)揮抗菌作用。左氧氟沙星對大多數(shù)臨床分離菌的活性是氧氟沙星的兩倍。因其對呼吸道常見病原菌肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體具有良好的活性，因此又稱“呼吸喹諾酮”，對銅綠假單胞菌抗菌活性較前者強。
因其具有抗菌譜廣，抗菌作用強，無需做皮膚敏感試驗等優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛使用。但長期的臨床實踐表明左氧氟沙星會導(dǎo)致廣泛的不良反應(yīng)（ADR）。2016年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》中，排名首位的是抗感染類藥物，而左氧氟沙星位居抗感染藥物之首。因此，它在臨床的使用也受到一定的限制。
左氧氟沙星的全稱是左旋氧氟沙星，顧名思義，它的前身是另一種抗菌藥氧氟沙星。氧氟沙星屬于第二代喹諾酮類藥物（約研發(fā)于20世紀(jì)70年代）。第二代喹諾酮類藥物相比于初代喹諾酮類藥物比如萘啶酸、吡哌酸等而言，已經(jīng)在很大程度上克服了其可治療細(xì)菌（真菌）種類少、療效差的缺點，在很多疾病的臨床治療上取得了不錯的成果，但是仍然存在著不少可能會造成嚴(yán)重后果的問題。以氧氟沙星為例，在臨床上存在著不少有關(guān)治療周期長，治療期間病情反復(fù)等負(fù)面報告。在這種情勢下，科學(xué)家們經(jīng)過反復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)氧氟沙星中的右旋體（即右旋氧氟沙星）幾乎對治療沒有任何幫助。最終，于1991年初，較純的左旋氧氟沙星被提取出來，并于年末投入使用，取得了良好的效果，并最終定名為左氧氟沙星。
左氧氟沙星對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬和流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟菌等G-菌有較強的抗菌活性。
對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等G+菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用，但對厭氧菌和腸球菌的作用較差。
左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星增強了對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等G+菌和肺炎支原體、肺炎衣原體及嗜肺軍團菌等社區(qū)獲得呼吸道感染病原微生物的作用，因此又被稱為“呼吸喹諾酮”。
口服左氧氟沙星主要用于敏感細(xì)菌所引起的輕、中度感染，用法用量為每次250mg~500mg，每日一次。 其所對應(yīng)的適應(yīng)癥是極為廣泛的——包括但不限于：
社區(qū)獲得性肺炎
細(xì)菌性鼻竇炎
急性支氣管炎
復(fù)雜性及非復(fù)雜性皮膚組織或皮膚結(jié)構(gòu)性感染
慢性細(xì)菌性前列腺炎
復(fù)雜性尿路感染
左氧氟沙星最常見不良反應(yīng)為惡心、頭痛、腹瀉和失眠；比較罕見，但可致殘、致命的不良反應(yīng)為肌腱炎、肌腱斷裂、QT間期延長等。
國家不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，左氧氟沙星的不良反應(yīng)發(fā)生率一直位居前幾位。左氧氟沙星不良反應(yīng)主要集中在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身性損害、肌肉、骨骼肌、代謝和營養(yǎng)障礙、神經(jīng)紊亂、肝膽系統(tǒng)損害等。
老年患者使用左氧氟沙星更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這是因為老年人屬于藥動學(xué)特殊群體，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引起血藥濃度升高而出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，老年患者應(yīng)加強用藥監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)立即停藥并做相應(yīng)處理。由于喹諾酮類藥物有軟骨毒性，應(yīng)禁用于妊娠期婦女和18歲以下患者，只有在充分權(quán)衡利弊的情況下才考慮應(yīng)用。
左氧氟沙星靜脈給藥不良反應(yīng)發(fā)生率要高于口服給藥。靜脈給藥在生物利用度高，藥物起效快的同時，也容易引起不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是過敏反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良。
從左氧氟沙星的藥代動力學(xué)來看，其口服后吸收迅速而完全，tmax為1-2小時，500mg片劑的絕對生物利用度約為99%。國外資料單次靜注左氧氟沙星300mg和相同劑量口服給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)相似（如下表所示），由此可以看出，應(yīng)該首選口服給藥來減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
1、與非甾體類抗炎藥物同時應(yīng)用，有引發(fā)抽搐的可能。
2、與茶堿類合用時，可能導(dǎo)致茶堿血藥濃度增高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀。
3、與含鎂或鋁之抗酸劑、硫酸鋁、金屬陽離子（如鐵）、含鋅的多種維生素制劑等藥物同時使用時可顯著降低左氧氟沙星的吸收。
4、與降糖藥合用，用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測血糖濃度。
化學(xué)性質(zhì)
左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，為半水合物。其在水中的溶解度為后者的10倍。從乙醇-乙醚中得到針狀結(jié)晶，熔點225-227℃。[α]
D23-76.9°(C=0.385，0.5mol/L氫氧化鈉溶液)。急性毒性LD
50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：1881，1803，1478，1507口服。
用途
左氧氟沙星具有卓越的體外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)?？蓮V泛應(yīng)用于呼吸道感染、婦科疾病感染、皮膚和軟組織感染、外科感染、膽道感染、性傳播疾病以及耳鼻口腔科感染等多種細(xì)菌感染的一種口服或腸胃外用的廣譜氟喹諾酮抗菌藥物。
用途
主要用于制造各類左旋氧氟沙星膠囊、片劑等抗菌藥制劑
用途
為全合成抗菌素，用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚組織感染等
用途
為全合成抗菌素，治療各種細(xì)菌感染。
生產(chǎn)方法
左氧氟沙星的合成主要在于手性中心的引入，其制備方法大致可以分為以下幾種：
方法1：由外消旋的氧氟沙星經(jīng)填充特殊固定相的高效液相色譜柱直接拆分得左旋體；或?qū)⒀醴承且粤蛩崃u胺處理后，用鹽酸酸化得鹽酸鹽經(jīng)堿性離子交換柱處理，得到的兩性化合物，加入(S)-(+)-扁桃酸，其與(-)-異構(gòu)體成鹽后形成結(jié)晶，可通過離子交換樹脂，再經(jīng)還原脫氨基得產(chǎn)品。
方法2：以2，3，4，5-四氟苯甲酸為原料，通過常用的方法制得2-(乙氧亞甲基)-3-氧代-3-(2，3，4，5-四氟苯基)丙酸乙酯后，再與(S)-2-氨基丙醇反應(yīng)引入不對稱碳原子，然后閉環(huán)、水解、引入甲基哌嗪而得產(chǎn)品。
方法3：也可以2，3-二氟-6-硝基苯酚為原料，與R構(gòu)型的對甲苯磺酸縮水甘油酯在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)生成光學(xué)活性化合物，然后經(jīng)還原并與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)縮合，再經(jīng)Mitsunobu試劑處理，閉環(huán)，再閉環(huán)，水解，引入哌嗪基得產(chǎn)品。
方法4：以三氟硝基苯為原料，通過多種方法合成出光學(xué)活性的苯并嘿唑中間體后，再通過常用的方法合成出產(chǎn)品。
其中一種方法是以氧氟沙星制備中的消旋中間體化合物(I)為原料。方法如下：32.8g化合物(I)溶于28ml吡啶和300ml二氯甲烷，在室溫下加入(S)-N-對甲苯磺?；滨Ｂ萚由61.9g(S)-N-對甲苯磺酰基脯氨酸和50ml氯化亞砜在350ml苯中反應(yīng)而得]，再攪拌2h。反應(yīng)液依次用10%鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。濃縮得一油狀物，用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得(-)-體，廢棄。母液濃縮后成為一油狀物，用硅膠層析，苯-乙酸乙酯(25：1，體積比)洗脫。洗脫液濃縮后，再用乙醇-乙醚結(jié)晶，得33.4g無色結(jié)晶的(+)-構(gòu)型的化合物(Ⅱ)，收率86%。將32.8g化合物(Ⅱ)溶于1000ml乙醇，加入500ml lmol/L氫氧化鈉溶液，回流2h。濃縮后溶于苯，用飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮后用硅膠層析，用苯洗脫，得12.2g無色油狀的(-)-化合物(I)，收率88%。
左氧氟沙星
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