阿卡替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
Acalabrutinib(ACP-196)是選擇性的第二代BTK抑制劑，抑制B細(xì)胞表面原抗體信號通路的激活。它具有很好的靶標(biāo)特異性，對BTK的選擇性比對其他TEC激酶家族成員如ITK、TXK、BMK和TEC的選擇性高323-, 94-, 19-, 9-倍。對EGFR沒有活性。
ACP-196是一種實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物，是一種選擇性的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。該激酶傳輸來自B細(xì)胞受體（BCR）的信號，因此任何遺傳性BTK突變都會導(dǎo)致B細(xì)胞免疫缺陷。因此，靶向B細(xì)胞信號傳導(dǎo)的BTK抑制劑已顯示出治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）的巨大希望。
Acalabrutinib是一種實(shí)驗(yàn)性的抗癌藥物，也是一種選擇性的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。這種激酶從b細(xì)胞受體(BCR)傳遞信號，因此任何BTK基因突變都會導(dǎo)致b細(xì)胞免疫缺陷。因此，靶向b細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的BTK抑制劑在治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)方面顯示出巨大的潛力。
阿卡替尼是第2代小分子布魯頓酪氨酸激酶抑制藥。阿卡替尼及其代謝物ACP-5862與BTK活性部位第481位半胱氨酸殘基形成共價結(jié)合，使BTK酶的活性受到抑制；而BTK作為B細(xì)胞抗原受體和細(xì)胞因子受體通道的信號分子。在B細(xì)胞中，BTK信號的活化是促使B細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化和黏附所必需的通道信號。阿卡替尼及其代謝物有選擇性地阻斷BTK通路，同時不破壞其他對血小板和免疫功能重要的分子通路，從而避免或者降低癌癥療法相關(guān)不良反應(yīng)的產(chǎn)生。
體外：ACP-196（Acalabrutinib）在原代人CLL細(xì)胞的體外信號傳導(dǎo)測定中抑制ERK，IκB和AKT下游靶標(biāo)的酪氨酸磷酸化。
體內(nèi)：在人CLL NSG異種移植模型中，ACP-196顯示了靶向作用，包括PLCγ2，ERK的磷酸化降低和CLL細(xì)胞增殖的顯著抑制。ACP-196顯著降低小鼠脾臟中的腫瘤負(fù)荷。在TCL1過繼轉(zhuǎn)移模型中，ACP-196處理降低BTK，PLCγ2和S6的磷酸化。最值得注意的是，與接受載體的小鼠相比，acalabrutinib導(dǎo)致存活率顯著增加。 ACP-196（每天兩次100毫克）評估小鼠受損小動脈的血栓形成，表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制BTK選擇性，幾乎沒有抑制血小板活性。
含有N-（吡啶-3-基苯甲酰胺（S）-4-（8-氨基-3-（吡咯烷-2-）咪唑并[1,5-a]吡嗪基）-N-[吡啶-2-基]吡啶-2-基）苯甲酰胺的溶液（中間體2b，19.7 mg，0.049 mmol 9毫摩爾），向二氯甲烷（2 mL）中加入三乙胺（20 mg，0.197 mmol，0.027 mL）和（E）-4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯酸鹽酸鹽（9.45 mg，0.049 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水洗滌混合物，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化。收集含有產(chǎn)物的餾分并將其干燥，得到（S，E）-4-（8-氨基-3-（1-（4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯基）吡咯烷-2-基）咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺。（S） -4-（8-氨基-3-（1-丁-2-炔基吡咯烷-2-基）咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺按照實(shí)施例2中所述的類似方式，由中間體2b中所述的化合物和2-丁酸制備該化合物，得到標(biāo)題化合物阿卡替尼（10.5mg，18.0%）。m/z 466.1（m+H）+。
圖 阿卡替尼的合成路線
| Target | Value |
BTK
(in a human whole-blood CD69 B cell activation assay)
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3nM
|
在初級人源慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的體外信號檢測中，Acalabrutinib抑制下游靶標(biāo)ERK、IKB、AKT的酪氨酸磷酸化。在9種與BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中，Acalabrutinib對BTK的選擇性高于對其他激酶。Acalabrutinib不抑制EGFR、ITK和TEC，對EGFR在Y1068和Y1173位點(diǎn)的磷酸化沒有影響。相對于ibrutinib，Acalabrutinib具有更高的IC50值，并幾乎對 ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC以及YES1的激酶活性沒有抑制作用。
對小鼠進(jìn)行ACP-196的口服處理，在CD19+脾細(xì)胞中抑制了anti-IgM誘導(dǎo)的CD86表達(dá),此抑制作用為劑量依賴性，ED50為0.34 mg/kg。在處理后3h，ACP-196抑制了>90%的CD86表達(dá)水平。
阿卡替尼
上下游產(chǎn)品信息
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