606143-52-6
606143-52-6 結構式
基本信息
司美替尼-AZD6244
AZD6244
ARRY142886
3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺
Array142886
ARRY 142886
Selumetinib
AZD6244(SeluMetinib)
SeluMetinib (AZD6244)
selumetinib (MEK inhibitor)
AZD-6244(SeluMetinib)/AZD6244
AZD6244, ARRY-142886, ARRY-886
5-[(4-Bromo-2-chlorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbox
物理化學性質
常見問題列表
司美替尼，化學名稱為5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英國AstraZeneca公司研發(fā)，主要用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。其治療機理為：主要通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種腫瘤的生長。
抗癌藥司美替尼（Selumetinib,1）由英國AstraZeneca公司研發(fā)，用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通過調控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關鍵蛋白激酶MEK水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種腫瘤的生長。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。目前，司美替尼正處于治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗。
司美替尼（Selumetinib,1）由英國AstraZeneca公司研發(fā)，用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通過調控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中關鍵蛋白激酶MEK 水平來抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras 突變的非小細胞肺癌(NSCLC) 在內的多種腫瘤的生長。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。目前，司美替尼正處于治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗。
美國食品藥物管理局(FDA)批準的主要多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)有十余種，包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。
司美替尼是絲裂原細胞外激酶(mitogenextracellular kinase，MEK1/2)抑制劑，通過抑制細胞外信號調節(jié)激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase) 通路明顯抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。對87例突變型NSCLC患者進行雙盲、隨機研究，司美替尼與多西紫杉醇(DOC) 聯(lián)合組和DOC與安慰劑聯(lián)合組比較，總生存時間分別為9.4月和5.2月，PFS分別為5.3月和2.1月，RR分別為37%和0%，差異有顯著性。它的主要不良反應為中性粒細胞減少、皮炎和呼吸衰竭等。
圖1為司美替尼的合成路線
（1）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2 的合成0 ℃下，將34 mL發(fā)煙硝酸緩慢加入至350 mL 濃硫酸中， 充分攪拌。保持0 ℃， 滴加100g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫攪拌1 h。將反應物倒入至1 L 冰水混合物中，二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀液體，正己烷固化，得灰黃色固體113.8g。
將100g上述產物懸浮于200 mL 水中，保持0 ℃，滴加230 mL氨水，滴畢，室溫攪拌約3 h。調pH 至3-4，抽濾，濾餅干燥后得黃色固體88.7g，收率為88.7%。MS(ESI) m/z: 217.1（M-H）。
（2）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3 的合成室溫下，將80g中間體2 加入至200 mL 無水乙醇中，加入8 mL 濃硫酸，回流5h。蒸干溶劑，將殘留物加入至120 mL 水中，調pH 至8-9，抽濾，濾餅干燥后得黃色固體75.7 g，收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3（M+H），269.2（M+Na）。
（3）4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成將50 g 中間體3 和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL 二甲苯中，回流20 h。反應液冷卻至0 ℃，抽濾，得黃棕色固體約86 g。得黃色固體70.1 g，收率為79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7（M+H）。
（4）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5 的合成將50g中間體4加入至300 mL DMFDMA中，回流10 h。蒸去溶劑，得淺棕色油狀液體，加入乙酸乙酯-正己烷，充分攪拌，抽濾，得淡黃色固體39.9 g。將30 g 上述產物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O 溶液中，50 ℃下分批加入10.3 g 還原鐵粉，再加入1 mL 濃鹽酸，回流2 h。趁熱抽濾，濾液冷卻至0 ℃，抽濾，得米白色固體23.7 g，收率為84.3%。MS(ESI) m/z: 457.0、459.1（M+H）。
（5）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成將20g中間體5加入至200 mL 二氯甲烷中，依次加入15.2 mL 三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯，加畢，室溫攪拌6 h。水洗，蒸干溶劑，得土黃色固體26.9 g。
將20g上述產物溶于100mL 干燥的DMF 中， 加入12.2gCs2CO3和2.1 mL MeI，60 ℃攪拌5 h。加入50 mL 水，二氯甲烷萃取，合并有機相， 蒸干得黃色油狀液體。將上述液體加入至200 mL 乙腈中，再加入18.2 g Cs2CO3及20 g 聚苯乙烯-苯硫酚樹脂，室溫下攪拌12 h。抽濾，蒸干溶劑，得米白色固體13.4 g，收率91.4 %。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2（M+H）。
（6）5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7 的合成將10 g 中間體6 加入至120 mL 乙腈中， 回流9 h。蒸干溶劑，得土黃色固體，無水乙醇重結晶，得淡黃白色固體6.7g，收率為73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q,2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1（M+H）。
（7）司美替尼1 的合成將5 g 中間體7 及0.94 g 氫氧化鈉加入至20 mL 甲醇中，回流2 h。蒸干溶劑，加入40 mL 水，調pH 至3-4，抽濾，濾餅干燥后，得米色固體4.3 g，收率為93.8 %。MS (ESI) m/z:398.0、400.1（M-H）。
有關司美替尼的抗癌藥、合成是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)
| Target | Value |
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MEK1
(Cell-free assay) | 14 nM |
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MEK1
(Cell-free assay) | 99 nM(Kd) |
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MEK2
(Cell-free assay) | 530 nM(Kd) |
AZD6244是ATP非競爭性的抑制劑，在IC50濃度小于40 nM時使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通過抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC細胞的生長，同時伴隨著caspase-3和caspase-7分裂的加強, 及斷裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244對感知乳腺癌細胞系中的raf突變和非小細胞肺癌細胞系中的ras突變很靈敏。